Медицинский справочник
Главная страница | Добавить статью | Поиск | RSS

Здравствуйте, Guest

Поиск:

БУДЬТЕ ЗДОРОВЫ!
ПОИСК СРЕДСТВ ЛЕЧЕНИЯ:
Google- аптека
Энциклопедия врача » Рефераты по медицине » Терапия, эндокринология, гематология » Трансплантация костного мозга в клинике внутренних болезней

Энциклопедия врача рекомендует:


Трансплантация костного мозга в клинике внутренних болезней


ЗАДАТЬ ВОПРОС ДОКТОРУ

ПОМОЩЬ СТУДЕНТАМ


|Версия для печати|

Трансплантация костного мозга в клинике внутренних болезнейТрансплантация костного мозга (ТКМ) - метод лечения тяжелых гематологических, онкологических и некоторых неопухолевых заболеваний, при котором больному после эрадикации (уничтожения) костномозгового кроветворения в результате воздействия сверхвысоких доз цитостатиков и (или) лучевой терапии вводится донорский или собственный костный мозг, взятый до начала химио- и (или) лучевой терапии. Применение ТКМ существенно расширяет возможности и улучшает результаты лечения многих тяжелых заболевании. В настоящее время в мире ежегодно проводится более 10000 операций, а пятилетняя безрецидивная выживаемость больных после ТКМ достигает 50-80%.
Первые сообщения о лечебном применении костного мозга относятся к 90-м гг. XIX в., когда одновременно в нескольких странах был использован экстракт костного мозга для лечения гематологических заболеваний. В течение последующих 50 лет неоднократно предпринимались попытки лечения заболеваний системы крови с помощью перорального, внутрикостного, внутримышечного и внутривенного введения костного мозга, однако все они не выходили за рамки клинических экспериментов.
Интенсивные разработки и научное обоснование трансплантации костного мозга (ТКМ) начались сразу же после окончания второй мировой войны, что связано с применением ядерного оружия в Хиросиме и Нагасаки. В 1950 г. было установлено, что внутривенное введение суспензии клеток селезенки после летальной дозы облучения приводит к восстановлению нормального кроветворения и выживанию животных. В середине 50-х гг. были успешно выполнены аутологичные ТКМ, однако первые аллогенные ТКМ принесли удручающие результаты: длительное приживление аллогенного костного мозга отмечалось менее чем у 1% больных. Лишь к концу 60-х гг., после разработки адекватных методов заготовки и хранения костного мозга, открытия системы HLA и расшифровки ее значения в приживлении аллотрансплантата, решения вопросов профилактики и лечения реакции "трансплантат против хозяина" (РТПХ), стало возможным широкое применение ТКМ в клинической практике.
Различают два основных вида ТКМ: аллогенную (АлТКМ), при которой больному вводится костный мозг донора; аутологичную (АТКМ), когда пациент получает свой костный мозг, взятый до начала химио и (или) лучевой терапии. Разновидностью АлТКМ является сингенная трансплантация - ТКМ от однояйцевого близнеца. С середины 80-х гг. используется еще один метод - трансплантация стволовых кроветворных клеток (ТСКК), заготовленных с помощью клеточных сепараторов. Более чем тридцатилетний опыт клинического применения ТКМ позволил разработать детальные показания к проведению того или иного вида трансплантации:
Основные показания к ТКМ

Показания к аллогенной ТКМ Показания к аутологичной ТКМ
Острый нелимфобластный лейкоз (первая ремиссия)
Острый лимфобластный лейкоз (вторая ремиссия или первая ремиссия при наличии факторов риска)
Хронический миелолейкоз в развернутой стадии
Миелодиспластический синдром
Тяжелая апластическая анемия
Тяжелые врожденные комбинированные иммунодефициты
Тяжелые гемоглобинопатии
Болезни накопления
Лимфогранулематоз (вторая ремиссия или первая ремиссия при наличии факторов риска)
Злокачественные неходжкинские лимфомы высокой степени злокачественности (вторая или первая ремиссия при наличии факторов риска)
Миеломная болезнь
Некоторые солидные опухоли (нейробластома, саркома Юинга, рак молочной железы, яичек, яичников, мелкоклеточный рак легкого)

Несмотря на высокую эффективность, АлТКМ имеет ряд недостатков. Во-первых, гистосовместимые доноры имеются не более чем у 10-15% пациентов. Во-вторых, даже при совместимости по HLA-системе у 40-60% больных развивается РТПХ, которая приводит к летальному исходу 30-50% из них. Кроме того, на фоне РТПХ резко возрастает риск развития тяжелых инфекционных осложнений, прежде всего цитомегаловирусного пневмонита, который сопровождается 60-80%-ой летальностью. Внедрение в трансплантологию моноклональных антител позволяет в большинстве случаев предотвратить возникновение РТПХ. однако при этом резко повышается частота рецидивов, что связано с отсутствием реакции "трансплантат против лейкоза".

Проведение АТКМ имеет ряд преимуществ перед АлТКМ:

  • отсутствие необходимости поиска гистосовместимого донора.
  • отсутствие РТПХ;
  • более быстрое восстановление иммунологического статуса

В этой связи при гемобластозах без поражения костного мозга, прежде всего лимфогранулематозе (ЛГМ) и злокачественных неходжкинских лимфомах (ЗНЛ), методом выбора является АТКМ. В то же время, поскольку при АТКМ возможна контаминация костного мозга опухолевыми клетками и отсутствует антилейкемическое действие РТПХ. у больных с лейкемическими гемобластозами АТКМ приводит к значительно большей частоте рецидивов, чем АлТКМ. Использование моноклональных антител и некоторых цитостатиков (мафосфамида, 4-гидропероксициклофосфамида) для очистки костного мозга от резидуальных опухолевых клеток in vitro существенно уменьшает частоту рецидивов и приближает результаты АТКМ к АлТКМ. При применении методов очистки костного мозга АТКМ высокоэффективна и при лейкемических гемобластозах, прежде всего острых лейкозах. Использование ТСКК, широко начавшееся в последние годы, имеет ряд преимуществ. Наиболее существенными являются:

  • возможность выполнения при фиброзе костного мозга вследствие химио- и лучевой терапии;
  • меньшая, чем при ТКМ, вероятность контаминации периферической крови опухолевыми клетками;
  • отсутствие необходимости в общей анестезии при заготовке стволовых кроветворных клеток.

В связи с ограниченным числом родственных гистосовместимых доноров у больных, нуждающихся в АлТКМ, в лечебную практику активно внедряется АлТКМ от гистосовместимых неродственных доноров. Для этих целей в Северной Америке и Западной Европе созданы регистры потенциальных доноров костного мозга, насчитывающие сотни тысяч человек. Количество АлТКМ от неродственных доноров в настоящее время не превышает 500 в год, однако этот метод все шире используется в клинике.

Можно выделить 6 этапов ТКМ:

  • предтрансплантационную подготовку;
  • эксфузию костного мозга;
  • фракционирование и криоконсервацию костного мозга;
  • кондиционирование;
  • реинфузию костного мозга;
  • восстановление костномозгового кроветворения.

1 этап. Предтрансплантационная подготовка. Основная цель - определении противопоказаний у больных, имеющих показания к ТКМ. Для этого проводится комплекс функциональных и морфологических исследований основных органов и систем.
Больной, готовящийся к ТКМ, должен отвечать следующим требованиям:

  • возраст - менее 45 лет при АлТКМ и менее 55 лет при АТКМ (при миеломной болезни - до 60 лет);
  • хорошее общесоматическое состояние (индекс ВОЗ 0-1);
  • сохраненные функции печени (нормальный уровень билирубина и трансаминаз), почек (нормальный уровень креатинина), сердца (фракция выброса левого желудочка, по данным эхокардиографии, - не менее 70% от возрастной нормы), легких (показатели функции внешнего дыхания не ниже 70% от возрастной нормы);
  • отсутствие очагов инфекции.

2 этап. Эксфузия костного мозга. Для успешной ТКМ необходимо получить гемопоэтические клетки в количестве, достаточном для восстановления кроветворения (100-200 млн. миелокариоцитов на 1 кг массы больного). Гемопоэтические стволовые клетки получают путем множественных аспирации из задних бугров и гребней подвздошной кости, проводимых под эндотрахеальным наркозом. При этом количество костномозговой суспензии составляет 1500-2000 мл. Альтернативным вариантом является забор стволовых кроветворных клеток (СКК) из периферической крови с помощью клеточных сепараторов для последующей ТСКК.
3 этап. Фракционирование и криоконсервация костного мозга. После получения костномозговой взвеси проводят ее фракционирование, заключающееся в удалении плазмы и эритроцитов (аутоэритромасса на следующий день реинфузируется донору), с целью получения концентрата костного мозга, который используется ex tempore для инфузии реципиенту (при АлТКМ) или криоконсервации (при АТКМ). Для криоконсервации применяются программные замораживатели, в которых автоматически регулируется процесс замораживания костного мозга. Для хранения чаще всего используется жидкий азот с температурой -196 °С.
4 этап. Кондиционирование. Основная цель этого этапа - максимально возможная эрадикация опухолевого клона, достигающаяся при помощи высоких доз химио- и (или) лучевой терапии.
Существуют три группы протоколов кондиционирования:

  • протоколы с использованием только цитостатиков (миелосан - в суммарной дозе 16 мг/кг, циклофосфан -120 мг/кг, вепезид - в дозе 30 мг/кг и др.).
  • комбинированная химиолучевая терапия (например, циклофосфан в суммарной дозе 120 мг/кг + облучение всего тела одномоментно или фракционно в суммарной дозе от 5 до 14 Гр).
  • тотальное облучение всего тела в дозе 13-17,5 Гр.

5 этап. Реинфузия костного мозга. Через 24-48 ч после окончания кондиционирования внутривенно (через центральный катетер, имплантируемый перед началом кондиционирования) вводится нативный (при АлТКМ) или размороженный (при АТКМ) костный мозг.
6 этап. Восстановление костномозгового кроветворения. Это сложный и длительный период (в среднем от 3 до 6 недель). Приживление костного мозга контролируется проведением стернальных пункций и трепанобиопсий. Одновременно у больных после АлТКМ проводятся профилактика и лечение РТПХ. Данный этап характеризуется развитием глубокой нейтропении, тромбоцитопении и высоким риском осложнений, прежде всего инфекционных и геморрагических. Если индуцированная кондиционирующим лечением наклонность к тромбоцитопении в специализированном отделении миелотрансплантации носит обычно организационный характер (заготовка тромбоконцентрата), то инфекционные осложнения на фоне нейтропении чрезвычайно опасны.
Несмотря на использование мощных антибактериальных препаратов, у значительного числа пациентов возникают угрожающие жизни инфекции, развитие которых чаще всего начинается на 10-14-й день после реинфузии костного мозга и в среднем продолжается до 21-35 дней. Инфекционные осложнения связаны с развитием постцитостатического агранулоцитоза (количество нейтрофилов < 0,5*109/л); при этом угрожающие жизни инфекционные осложнения обычно возникают при нейтропении < 0,1*109/л. Нейтропеническая фаза, как правило, связана с периодом максимального повреждения слизистой желудочно-кишечного и респираторного тракта. Первое клиническое проявление инфекционных осложнений - лихорадка, причем только у 40% больных удается выяснить ее генез.
Наиболее тяжелым инфекционным осложнением является сепсис. Возбудителями грам-отрицательного сепсиса обычно бывают энтеробактерии и синегнойная палочка. Основной путь инфицирования при этом - поступление микробов через поврежденную слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта. Из грам-положительных микроорганизмов возбудителем инфекционных осложнений часто является эпидермальный стафилококк, источником которого нередко служат подключичные катетеры. К локализованным инфекциям относятся поражения слизистых оболочек (мукозиты), которые нередко имеют смешанный (грибково-вирусно-бактериальный) генез, и пневмонии, чаще всего вызываемые золотистым стафилококком. Грам-негативная флора чаще всего приводит к развитию инфекций перианальной области и промежности. При длительной нейтропении резко возрастает частота грибковой инфекции, которая выявляется у 1/3 больных, особенно часто после ТКМ у больных острыми лейкозами и апластической анемией. К наиболее частым возбудителям относятся грибки рода Candida и Aspergilla. Локализованные формы грибковой инфекции лечатся достаточно эффективно, однако инвазивные микозы практически всегда заканчиваются летальным исходом.
К вирусным агентам, вызывающим осложнения после ТКМ, относятся вирусы Herpes simplex и Herpes zoster, а также цитомегаловирусная (CMV) инфекция. Клинически вирусные поражения обычно проявляются поражением слизистой полости рта (мукозитом) или энтеритом. Наиболее прогностически неблагоприятные вирусные осложнения в виде интерстициального пневмонита, сопровождающегося 80-90% летальностью, возникают при CMV-инфекции. Среди других возможных причин инфекционных осложнений следует отметить инкапсулированные микрооргауизмы и простейшие (пневмоциста).
Наряду с геморрагическими и инфекционными осложнениями после ТКМ возможно развитие вено-окклюзионной болезни (ВОБ), частота которой составляет около 5% после АТКМ и до 10-15% - при АлТКМ. Развитие ВОБ чаще наблюдается у больных с предшествующими нарушениями функции печени, а также при применении некоторых цитостатиков в режимах кондиционирующей терапии. Основные проявления ВОБ сводятся к нарастающей гепатомегалии, желтухе и асциту. Спиронолактоны, глюкокортикоиды и салуретики малоэффективны поэтому летальность от ВОБ достигает 50%.
После приживления костного мозга и восстановления костномозгового кроветворения больные, которым выполнена АТКМ, могут быть выписаны из стационара под динамическое наблюдение гематолога. После АлТКМ в это время возможно развитие тяжелых осложнений, наиболее опасным из которых является РТПХ. Острая РТПХ развивается обычно в течение первых 100 дней после АлТКМ и характеризуется поражением кожи, желудочно-кишечного тракта и печени. Степень выраженности острой РТПХ различна: клинические проявления ее варьируют от незначительно выраженной макулопапулезной сыпи, субклинического повышения уровня билирубина и нечастого жидкого стула до генерализованной эритродермии с образованием булл и десквамацией эпителия, резчайшей желтухи, профузного поноса и кишечной непроходимости.
Профилактика и лечение РТПХ проводятся с помощью иммуносупрессоров (циклоспорина А, метотрексата, преднизолона), однако летальность остается высокой (30-50%). Хроническая РТПХ чаще возникает у больных после острой РТПХ, но может развиться и первично. При хронической РТПХ поражаются те же органы, что и при острой РТПХ, а также легкие, костно-мышечная система, слизистые оболочки полости рта, глаза. Степень выраженности варьирует от легкого конъюнктивита и субклинических нарушений функции печени до фатальных осложнений. Наиболее эффективными для лечения хронической РТПХ, как и при острой РТПХ, являются глюкокортикоиды, циклоспорин А и метотрексат.
Несмотря на возможность многочисленных тяжелых осложнений, ТКМ и ТСКК являются методами выбора при многих заболеваниях системы крови, поскольку дают лучшие результаты, чем традиционное лечение. Так при резистентной к рутинным методам лечения тяжелой апластической анемии, сопровождающейся практически 100% летальностью, после АлТКМ 5-летняя безрецидивная выживаемость достигает 60-80%.
Сравнительные результаты химиотерапии и ТКМ (пятилетняя безрецидивная выживаемость в % по данным Европейской группы трансплантации костного мозга).

 

Заболевания
Химиотерапия
АлТКМ
АТКМ
Острый миелобластный лейкоз(ОМЛ), первая ремиссия
20-40
40-70
35-45
Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ), вторая ремиссия или первая ремиссия при наличии факторов риска
10-20
40-60
30-40
ОМЛ/ОЛЛ, рецидив
<5
10-20
<10
Хронический миелолейкоз (ХМЛ), развернутая фаза (средняя выживаемость при проведении химиотерапии - 48 мес.)
0
40-90
 

ХМЛ, прогрессирование (средняя выживаемость при химиотерапии 6-10 мес.)

0
20-30
-

ХМЛ, бластный криз (средняя выживаемость при химиотерапии 3-4 мес.)

0
10
-

Злокачественные неходжкинские лимфомы (ЗНЛ) (рецидив, чувствительный к химиотерапии)

<10
30-50
30-40

Лимфогранулематоз (ЛГМ) после неэффективной химиотерапии

<10
30-50
30-

По данным Международного регистра трансплантации костного мозга вероятность 5-летней безрецидивной выживаемости после АлТКМ в среднем в 3 раза выше, чем у больных ОЛ при стандартной полихимиотерапии. Результаты ТКМ во многом зависят от своевременности ее проведения.
При проведении АлТКМ при ХМЛ в хронической фазе вероятность 5-летней безрецидивной выживаемости в среднем в 5 раз выше, чем у больных в бластном кризе.
ТКМ рассматривается как эффективный метод лечения при поражениях ионизирующим излучением. При этом, однако, необходимо учитывать целый ряд особенностей, связанных с радиационными поражениями костного мозга. Опыт оказания помощи участникам ликвидации последствий аварии на Чернобыльской АЭС показал ограниченные возможности АлТКМ при острой лучевой болезни. В этой связи значительно более перспективной представляется заготовка аутологичного костного мозга у групп с повышенным риском лучевых повреждений для проведения у них АТКМ в случае необходимости.
Таким образом, ТКМ расширяет возможности лечения при гемобластозах, неопухолевых гемопоэтических дисплазиях и солидных опухолях. Степень риска ТКМ может быть уменьшена при адекватном подборе больных и строгом учете противопоказаний.
Дальнейшие перспективы и улучшение результатов ТКМ связаны:

  • с увеличением количества АТКМ с очисткой костного мозга;
  • увеличением количества АлТКМ от гистосовместимых неродственных доноров;
  • расширением сферы применения ТСКК;
  • использованием ростовых факторов (гранулоцитарный, грануломоноцитарный колониестимулирующие факторы, интерлейкины 3 и 6) для уменьшения длительности цитопении и снижения частоты инфекционных осложнений после ТКМ;
  • с использованием биологических препаратов (альфа-интерферон, интерлейкин-2) для уменьшения частоты рецидивов после ТКМ.

Литература:

  1. Клиническая медицина и патофизиология, 1997, №2, с.68 - 73
  2. Терапевтический архив, 1988, №5, с 12 - 23
  3. Терапевтический архив, 1996, №12, с 8 - 10
  4. Терапевтический архив, 2002, №7, с 89 - 95, с 15 - 21
  5. Терапевтический архив, 2003, №7, с 27 - 30, с 35 - 38

см. также Миелопролиферативные и миелодиспластические нарушения

Популярное:

Энциклопедия врача - это интересно:

idoktor.info


Добавьте свой комментарий:


При использовании материалов размещённых на сайте www.idoktor.info, активная ссылка на источник обязательна. Вся информация, используемая на данном сайте, представлена исключительно в ознакомительных и научных целях и не преследует никакой коммерческой выгоды, способствуя быстрейшему разъяснению вопросов в медицинской сфере. 18+ Данный сайт может содержать информацию, не предназначенную для лиц младше 18 лет.
Яндекс цитирования Rambler's Top100 Рейтинг@Mail.ru Яндекс.Метрика