Медицинский справочник
Главная страница | Добавить статью | Поиск | RSS

Здравствуйте, Guest

Поиск:

БУДЬТЕ ЗДОРОВЫ!
ПОИСК СРЕДСТВ ЛЕЧЕНИЯ:
Google- аптека

Энциклопедия врача рекомендует:


Болезнь Вильсона-Коновалова


ЗАДАТЬ ВОПРОС ДОКТОРУ

ПОМОЩЬ СТУДЕНТАМ


|Версия для печати|

Болезнь Вильсона-Коновалова (или гепатоцеребральная дистрофия) - редкое наследственное заболевание, в основе которого лежит генетически обусловленное нарушение обмена меди с избыточным ее накоплением преимущественно в печени и нервной системе.

Этиология и патогенез.

В основе лежит аутосомно-рецессивное наследственное нарушение метаболизма меди; ген расположен в длинной части хромосомы 13. Распространенность в различных регионах мира в среднем 1:30000 при частоте гетерозиготного носительства около 1 %.
Первоначально ген экспрессируется в печени, почках, плаценте. Продукт гена представляет собой катионтранспортирующий Р-тип АТФазного протеина. Следствием генетического дефекта является различной степени выраженности нарушение функции внутриклеточного транспорта меди. Это ведет к снижению экскреции меди с желчью и накоплению её в гепатоцитах.
С пищей в сутки поступает 2-5 мг меди. Она всасывается в кишечнике, поступает в печень, где связывается с синтезируемым печенью церулоплазмином, циркулирует в сыворотке крови, избирательно захватывается органами и экскретируется с желчью.
В норме экскреция меди с желчью 2 мг в сутки, при болезни Вильсона-Коновалова - только 0.2-0.4 мг, что приводит к повышенному накоплению меди в организме.
Включение меди в церулоплазмин происходит в аппарате Гольджи при участии гена гепатоцеребральной дистрофии. Незначительная часть меди находится в крови в ионизированной форме в виде лабильного комплекса с альбумином и выделяется с мочой.
При болезни Вильсона-Коновалова увеличена абсорбция меди в кишечнике, снижена экскреция меди с желчью. Снижение экскреции меди связано с дефектом гена гепатоцеребральной дистрофии, определяющего транспорт меди в аппарат Гольджи и последующее выделение лизосомами в желчь. Нарушается процесс включения меди в церулоплазмин. Из-за недостаточного использования меди происходит её депонирование в печени, мозге, почках, роговице. Депонированная в печени медь вторично ингибирует синтез церулоплазмина.
Уровень церулоплазмина в сыворотке крови имеет диагностическое, но не патогенетическое значение. У 5 % больных определяется нормальный уровень церулоплазмина. При биопсии печени у таких больных имеется избыточное количество меди, также увеличивается содержание меди в крови и тканях, выделение её с мочой.
Медь, являясь прооксидантом, оказывает токсическое действие на организм. Её накопление ведет к повышенной продукции свободных гидроксильных радикалов. При обследовании больных болезнью Вильсона-Коновалова и животных с экспериментальной перегрузкой медью в плазме крови определяется снижение уровня витамина Е, увеличение циркулирующих продуктов перекисного окисления липидов; в печени снижены уровни восстановленного глутатиона и витамина Е.
Митохондрии печени являются мишенями действия оксидантов. Нарушение дыхательной цепи и снижение активности цитохром-С-оксидазы увеличивает продукцию свободных радикалов благодаря утечке электронов из дыхательной цепи.
Свободная медь, накапливаясь в тканях, блокирует SH-группы ферментов, участвующих в окислительно-восстановительных реакциях. Это приводит к энергетическому голоданию, к которому наиболее чувствительна ЦНС.
В начале заболевания, когда клинические признаки отсутствуют (I стадия), медь накапливается в цитозоле печеночных клеток. Медь, связанная с SH-группами цитозольных протеинов, затрудняет секрецию гепатоцитами белков и триглицеридов. Наступает стеатоз гепатоцитов и появление телец Маллори.
Во II стадии медь перераспределяется из цитозоля в лизосомы гепатоцитов. Часть поступает в кровь. В связи с низкой специфической активностью лизосом билиарная экскреция меди понижается. Медь вызывает переокисление липидов и повреждение лизосомальных мембран с последующим выходом вредных кислых гидролаз в цитоплазму. Наблюдаются некроз гепатоцитов, развитие хронического гепатита и гемолитической анемии.
В III стадии усиленное накопление меди в печени приводит к фиброзу и циррозу. Повышенное накопление меди в головном мозге, роговице, дистальных отделах почечных канальцев приводит к развернутой картине болезни.

Морфология

В печеночной ткани наблюдаются жировая дистрофия гепатоцитов, перипортальный фиброз, субмассивные некрозы гепатоцитов, макронодуллярный цирроз. В почках - жировая и гидропическая дистрофия с отложением меди в проксимальных канальцах.

Клиническая картина

Клинические проявления:

1. Печеночные - цирроз печени, хронический активный гепатит, фульминантная печеночная недостаточность.
На начальной стадии изменения в печени неспецифические - мелко- и среднекапельная жировая дистрофия, некрозы единичных гепатоцитов, перипортальный фиброз. Далее развивается клиника хронического гепатита высокой степени активности с желтухой, высоким уровнем аминотрансфераз, гипергаммаглобулинемией. При прогрессировании - цирроз печени с портальной гипертензией и печеночноклеточной недостаточностью.
Фульминантная печеночная недостаточность - редкое проявление гепатоцеребральной дистрофии. Развивается у подростков и молодых людей. Характерные признаки, позволяющие дифференцировать её с фульминантным гепатитом вирусной этиологии: небольшое повышение активности трансаминаз (с преобладанием повышения активности АСТ), низкий уровень щелочной фосфатазы, крайне низкий уровень альбумина в сыворотке крови, высокий уровень прямого и непрямого билирубина (внутрисосудистый гемолиз), гемоглобинурия, высокий уровень меди в сыворотке печени и её экскреции с мочой. Часто сопровождается гемолитической анемией, связанной с массивным высвобождением меди из печени. Единственный эффективный метод лечения - трансплантация печени.
Существует абдоминальная форма Керара - поражение печени преобладает на всем протяжении болезни и рано осложняется печеночной недостаточностью. В дебюте - развитие отечно-асцитического синдрома, степень выраженности которого не соответствует выраженности других признаков портальной гипертензии. Постоянное наличие большого количества несвязанной меди в сыворотке крови и повышенное отложение её не только в печени, но и в других органах приводит к повреждению головного мозга, роговицы, почек, скелета, гемолизу эритроцитов.

2. Неврологические - экстрапирамидные, церебеллярные, псевдобульбарные нарушения, судорожные припадки.
Две основные формы заболевания - ригидно-аритмогиперкинетическая, или ранняя, и дрожательная - значительно различаются по своим клиническим проявлениям. Первая характеризуется быстрым развитием общей ригидности и наличием неритмичных гиперкинезов атетоидного или торсионно-спастического характера. Ригидность распространяется на мышцы туловища, конечностей и на мышцы, участвующие в глотании и речевом акте. Отмечаются амимия, дисфагия, дизартрия. Походка становится скованной, подпрыгивающей. Ригидность мышц может приступообразно усиливаться, особенно в связи с произвольными движениями и под влиянием эмоций. Больные часто застывают в самых неудобных позах. В дистальных отделах конечностей нередко образуются контрактуры. Нарастающая ригидность быстро приводит к полной обездвиженности. Эта форма заболевания начинается в детском возрасте - от 7 до 15 лет. Висцеральные расстройства могут проявляться раньше - в возрасте 3-5 лет. Как правило, выражены признаки печеночной патологии, которые часто предшествуют развитию неврологической симптоматики.
Флексорно-экстензорный тремор. Его выраженность колеблется от едва заметного дрожания рук до тремора всего тела. Тремор усиливается при волнении и целенаправленных действиях. Умеренный тремор у ряда больных может иметь акцент на одной стороне. Тремор пальцев вытянутых рук типичный, "порхающий".
Вильсона-КоноваловаМышечная дистония наблюдается у всех больных. Проявления дрожательно-ригидной формы различной выраженности. Определяется гипомимия, гиперсаливация, затрудненная монотонная речь, снижение интеллекта. Акинетико-ригидная форма сопровождается ярко выраженным ригидным синдромом, затрагивающим различные группы мышц. В развернутой стадии выявляется гиперкинез по типу "бьющихся крыльев", к которому могут присоединяться интенционный компонент, дизартрия, дисфагия, мозжечковые расстройства, миоклонии. Без специфической терапии нарастание симптоматики приводит к выраженным контрактурам, обездвиженности, грубой деменции.
У больных с экстрапирамидной патологией могут развиваться пирамидные моно- и гемипарезы. Такие случаи относятся к экстрапирамидно-корковой форме гепатоцеребральной дистрофии, которая отличается от других форм значительным поражением коры больших полушарий. У больных часто отмечаются эпилептические припадки общего и особенно джексоновского характера, тяжелое нарушение интеллекта с грубыми нарушениям личности. Психические нарушения могут иметь место и у больных с другими формами заболевания. Они характеризуются изменениями эмоционально-волевой сферы, снижением психической активности и интеллекта. Наряду с этим наблюдаются случаи доброкачественного течения гепатоцеребральной дистрофии, когда у больных в течение длительного времени неврологическая симптоматика отсутствует или имеются очень легкие симптомы, которые не нарушают их трудоспособности. Такие больные, как правило, выявляются случайно при обследовании семей больных, с развернутой картиной заболевания.
3. Психиатрические - нарушения в эмоциональной сфере, психоз, нарушения поведения, познавательной деятельности.
4. Гематологические - гемолиз, анемия, тромбоцитопения, нарушения свертывающей системы крови. У 15 % больных могут наблюдаться явления острого внутрисосудистого гемолиза. Гемолиз обычно временный, проходит самостоятельно, предшествуя ярким клиническим признакам поражения печени в течение нескольких лет. Иногда может протекать одновременно с острой печеночной недостаточностью. Предполагается влияние больших количеств свободной меди в плазме на мембраны эритроцитов и гемоглобин.
5. Почечные - канальцевые нарушения (частичный или полный синдром Фанкони), снижение клубочковой фильтрации, нефролитиаз.
Поражение почек проявляется периферическими отеками, микрогематурией, незначительной протеинурией, повышением концентрации креатинина сыворотки крови. Как ранний симптом может наблюдаться макро- и микрогематурия. Наиболее часто в моче обнаруживают треонин, тирозин, лизин, валин, фенилаланин.
6. Офтальмологические - кольцо Кайзера-Флейшера, катаракта (содержащие медь отложения в капсуле хрусталика).
7. Эндокринологические - аменорея, спонтанные аборты, задержка полового развития, гинекомастия, гирсутизм, ожирение, гипопаратироидизм.
8. Сердечно-сосудистые - кардиомиопатия, аритмия.
9. Мышечно-скелетные - остеомаляция, остеопороз, артропатия, артралгии.
10. Желудочно-кишечные - холелитиаз, панкреатит, спонтанный бактериальный перитонит.
11. Дерматологические - голубые лунки у ногтевого ложа, сосудистая пурпура, гиперпигментация кожи, acantosis nigricans.

Диагностика

Подозрение на наличие болезни Вильсона-Коновалова должно возникнуть при:

  • неуточненной этиологии хронического гепатита и цирроза;
  • фульминантной печеночной недостаточности;
  • необъяснимом повышении уровня аминотрансфераз;
  • наличии соответствующих неврологических изменений неустановленной этиологии, изменении поведения;
  • психических симптомах, сочетающихся с признаками заболевания печени;
  • необъяснимой приобретенной гемолитической анемии;
  • семейном анамнезе по гепатоцеребральной дистрофии.

Основные (скрининговые) тесты для диагностики болезни Вильсона-Коновалова:

  • обнаружение кольца Кайзера-Флейшнера: не обнаруживается у 50-62 % больных без неврологических симптомов; может отсутствовать у 5 % больных с начальными признаками поражения ЦНС;
  • выявление снижения содержания церулоплазмина в сыворотке крови до уровня < 20 мг/дл (норма 25-50 мг/дл): уровень < 5 мг/дл - абсолютное доказательство болезни Вильсона-Коновалова. Умеренное снижение может встречаться у гетерозиготных носителей гена, при циррозе печени другой этиологии, при синдроме мальабсорбции, нефротическом синдроме и др.; у 10-15 % больных с абдоминальной формой заболевания уровень церулоплазмина может быть в пределах нормы;
  • увеличение содержания не связанной с церулоплазмином меди в сыворотке крови (300 мкг/л и >);
  • повышение содержания меди в органах, в частности в биоптатах печени (свыше 250 мкг/г сухой массы);
  • повышение экскреции меди с мочой (более 200 мкг в сутки при норме < 70 мкг в сутки);
  • D-пеницилламиновый тест - повышение суточной экскреции меди до уровня >1500 мкг, в норме значительного увеличения экскреции меди с мочой не наблюдается;
  • высокий уровень включения изотопа меди в церулоплазмин - в норме - отсутствие пика включения через 48 часов; тест диагностически значим только у больных с нормальным уровнем церулоплазмина;
  • генетические исследования: значимы у сибсов и других членов семьи пробанда.

Множество мутаций гена ATP7B, ответственного за развитие болезни Вильсона-Коновалова, не позволяет использовать молекулярно-генетические методы для скрининговой диагностики заболевания, но они могут применяться для постановки диагноза у сибсов и членов семьи пробанда.
Все сибсы пробанда подлежат обязательному обследованию для исключения болезни Вильсона, риск наличия которой для них составляет 25%. Возможны сложности дифференциальной диагностики бессимптомных гомозиготных и гетерозиготных носителей гена ATP7B, так как у 10-20 % могут наблюдаться снижение уровня церулоплазмина и отклонения от нормы в обмене меди, а при бессимптомном течении заболевания возможны отсутствие кольца Кайзера-Флейшера и гиперкупрурии.
Для количественного определения меди в биоптатах печени используют спектрофотометрию, рентгеноструктурный анализ.
Также для диагностики используют поглощение печенью радиоактивной меди. Соотношение радиоактивности печени через 24 и 2 часа после внутривенного введения радионуклида меди в норме равно 1.4-9, а при болезни Вильсона-Коновалова 0.2-0.3. Гетерозиготные носители и больные с другими заболеваниями печени имеют соотношение, равное единице. Кинетика радиоактивной меди позволяет дифференцировать болезнь Вильсона-Коновалова от гепатоцеребрального синдрома при заболеваниях печени.

Лечение

Терапия направлена на выведение избытка меди из организма для предупреждения её токсического воздействия.
Назначают диету № 5, богатую белком, с ограничением содержащих медь продуктов (баранина, куры, утки, колбасы, рыба, ракообразные, шампиньоны, кресс-салат, щавель, лук-порей, редис, бобовые, орехи, чернослив, каштаны, шоколад, какао, мед, перец и др.).
Основа терапии - использование препаратов, связывающих медь и выводящих её из организма:

  • Британский антилюизит (2,3-димеркаптопропанол) - вводят внутримышечно по 1.25-2.5 мг/кг 2 раза в день в течение 10-20 дней, перерыв между курсами 20 дней. Другая методика применения: введение 200-300 мг 2 раза в день в течение нескольких месяцев до получения эффекта. Применение препарата ограничено из-за болезненности инъекций и появления признаков интоксикации при длительном лечении.
  • Унитиол 5% - по 5-10 мл ежедневно или через день, на курс 25-30 внутримышечных инъекций. Повторные курсы через 2-3 месяца.
  • D-пеницилламин. Увеличивает выведение меди с мочой: образует комплексы, которые легко фильтруются через почечные клубочки. Дозы от 0.3-1.3 до 3-4 граммов в сутки в зависимости от величины экскреции меди с мочой. Оптимальная доза препарата 0.9-1.2 грамма в сутки.

Осложнения терапии D-пеницилламином:

  1. Гематологические - злокачественный агранулоцитоз, преходящая тромбо- и лейкопения часто наблюдаются в первые 6 недель лечения, контрольные анализы крови делают сначала 3 раза в неделю, потом 1 раз в месяц.
  2. Почечные - нефротический синдром выявляется обычно в период от 2 месяцев до 2 лет после начала лечения. Он может исчезать спонтанно или при применении глюкокортикоидов.
  3. Кожные - локальная или генерализованная эритема, уртикарные высыпания, геморрагические кожные высыпания.
  4. Аллергические - для устранения используют преднизолон.

При выраженных токсических эффектах применяется другое хелатообразующее соединение - триэтилентетрамин.
При непереносимости обоих препаратов - тетратиомолибдат. Он блокирует всасывание меди в кишечнике, а также связывает медь в тканях в метаболически инертную форму.
Альтернативный метод лечения - применение значительно менее токсичного, чем D-пеницилламин, сульфата цинка. Он тормозит абсорбцию меди в кишечнике. Дозировка - 200 мг 3 раза в день за 30 минут до еды.
Также применяют витамины В1 и В6, так как избыточное количество меди блокирует их активность. Показаны препараты, улучшающие обмен гепатоцитов, антиоксиданты.
Доза препарата должна устанавливаться ежегодно, а при длительном лечении каждые 2 года на основании выделения меди с мочой, контрольных биопсий печени и определения содержания меди в биоптатах печени.
Клиническое улучшение под влиянием лечения выражается в сглаживании неврологической симптоматики, снижении активности воспалительного процесса в печени. При успешной терапии D-пеницилламином выведение меди с мочой увеличивается в 3-5 раз. В первые 2-3 недели от начала лечения может наблюдаться усиление неврологической симптоматики и ухудшение функционального состояния печени, которое затем сменяется улучшением, обычно через несколько недель или месяцев. Есть описания полного исчезновения активности хронического гепатита и цирроза по данным биопсии печени спустя годы после применения препарата.

Трансплантация печени

Показана при фульминантной печеночной недостаточности, прогрессировании печеночной недостаточности на фоне хронического гепатита и цирроза печени при неэффективности медикаментозной терапии.

Прогноз

Течение заболевания прогрессирующее, ведущее к инвалидизации. Прогноз улучшается при назначении адекватной терапии на ранних стадиях заболевания. Терапия на поздней стадии существенно не влияет на развитие осложнений.
Смерть наступает преимущественно в молодом возрасте, как правило, от осложнений цирроза печени (кровотечения из варикознорасширенных вен пищевода, печеночная недостаточность) или фульминантного гепатита, реже - от осложнений, связанных с поражением ЦНС.

Профилактика

Ранняя диагностика заболевания. При выявлении дефектного гена в гомозиготном состоянии лечение медьхелатирующими препаратами может быть начато в раннем детском возрасте.

Беременность

Своевременная терапия болезни Вильсона-Коновалова приводит к полному восстановлению функции печени, исчезновению симптомов, сохранению трудоспособности больных, значительному увеличению выживаемости, а также восстановлению репродуктивной функции. Данные наблюдения беременных, страдающих болезнью Вильсона-Коновалова, свидетельствуют о том, что беременность ими хорошо переносится. Это связано с тем, что плод забирает часть меди у матери, а также, возможно, с повышением уровня церулоплазмина во время беременности. Поражение печени при болезни Вильсона-Коновалова, в том числе на стадии цирроза в отсутствие выраженных признаков портальной гипертензии, не является показанием к прерыванию беременности. Основную проблему в ведении таких больных представляет необходимость продолжения медьэлиминирующей терапии на протяжении беременности, так как полная ее отмена может привести к опасному для жизни женщины обострению заболевания. В то же время отрицательные эффекты на развитие плода (тератогенные, нарушение развития соединительной ткани) при применении D-пеницилламина полностью не исключаются. Рекомендуется снижение дозы D-пеницилламина в 3-4 раза в период беременности. В последние годы для поддержания ремиссии заболевания у беременных предлагается применение препаратов цинка. Несмотря на пока небольшой опыт лечения этими препаратами во время беременности, предполагается безопасность их применения для плода.

Литература:

  1. С.Д. Подымова. Болезни печени: Руководство. - 4 издание, переработанное и дополненное. - М.: ОАО "Издательство "Медицина", 2005. - 768 с. (сс. 567-578).
  2. Ш. Шерлок, Дж. Дули. Заболевания печени и желчных путей: Практическое руководство.: Перевод с английского./Под редакцией З.Г. Апросиной, Н.А. Мухина. - М.: Гэотар Медицина, 1999. - 864 с. (сс. 476-483).
  3. Справочник практического врача по гастроэнтерологии./Под редакцией В.Т. Ивашкина, С.И. Рапопорта. - М.: Советский спорт, 1999. - 432 с. (сс. 175-177).
  4. Справочник Харрисона по внутренним болезням./Под редакцией К. Иссельбахера, Е. Браунвальда, Дж. Вильсон и др. - СПб: Издательство "Питер", 1999. - 976 с. (сс. 786-787).
  5. Т.М. Игнатова. Ранняя диагностика болезни Вильсона-Коновалова: радикальное улучшение прогноза. Врач, 2004, № 12, сс. 36-39.

см. также Наследственные нарушения метаболизма

Популярное:

Энциклопедия врача - это интересно:

idoktor.info


Добавьте свой комментарий:


При использовании материалов размещённых на сайте www.idoktor.info, активная ссылка на источник обязательна. Вся информация, используемая на данном сайте, представлена исключительно в ознакомительных и научных целях и не преследует никакой коммерческой выгоды, способствуя быстрейшему разъяснению вопросов в медицинской сфере. 18+ Данный сайт может содержать информацию, не предназначенную для лиц младше 18 лет.
Яндекс цитирования Rambler's Top100 Рейтинг@Mail.ru Яндекс.Метрика