Медицинский справочник
Главная страница | Добавить статью | Поиск | RSS

Здравствуйте, Guest

Поиск:

БУДЬТЕ ЗДОРОВЫ!
ПОИСК СРЕДСТВ ЛЕЧЕНИЯ:
Google- аптека
Энциклопедия врача » Гинекология » Половые гормоны » Принципы применения половых стероидных гормонов в клинической практике и их системные эффекты

Энциклопедия врача рекомендует:


Принципы применения половых стероидных гормонов в клинической практике и их системные эффекты


ЗАДАТЬ ВОПРОС ДОКТОРУ

ПОМОЩЬ СТУДЕНТАМ


|Версия для печати|

Прежде чем обозначить системные эффекты применения половых сте­роидных гормонов, следует еще раз остановиться на их спектре в орга­низме женщины. Это, в первую очередь, женские половые гормоны фолликулиновой фазы менструального цикла: эстрогены (эстрон — Е,, эстрадиол — Е2 и эстриол — Е,), которые вырабатываются гранулезными клетками яичников, а также образуются в результате ароматизации андрогенов в жировой ткани; андрогены — мужские половые гормоны (тестостерон и андростендиол), синте­зируемые в женском организме тека-клетками яичников и надпочечниками, и, на­конец, прогестерон, гормон лютеиновой фазы менструального цикла, который называют также гормоном желтого тела, указывая при этом на место его синтеза. Как известно, основной точкой приложения половых стероидных гормонов являются, в первую очередь, яичники и матка. Сбалансированное действие этих гормонов направлено на созревание яйцеклетки и овуляцию, а также по­следующую имплантацию оплодотворенной яйцеклетки в подготовленный эн­дометрий полости матки и дальнейшее вынашивание беременности. Органом-мишенью для половых стероидных гормонов является также молочная железа — ее протоки и альвеолы, функционирование которых обеспечивает процесс лактации, т.е. функцию вскармливания потомства. Кроме того, воз­действуя на ткань мозга, половые стероидные гормоны влияют на функцио­нальное состояние ЦНС (эмоции, память, мышление), в том числе обеспечивая либидо, играющее известную роль в реализации репродуктивной функции. Таким образом, именно сбалансированное взаимодействие половых стероид­ных гормонов, осуществляемое при взаимосвязи с рядом тропных гормонов, факторов роста и других биологически активных веществ (биогенных аминов), обеспечивает нормальную репродуктивную функцию женщины, т.е. оплодотво­рение, вынашивание беременности, рождение и кормление ребенка, а также, соответственно, состояние функционального здоровья органов-мишеней — матки, яичников и молочных желез и, как показали исследования последних лет, в значительной степени центральной нервной системы.

Научный подход к эндокринологическим аспектам репродукции у женщин берет начало в первом десятилетии прошлого века, когда экспериментально была доказана эндокринная функция яичников (табл. 1).

Основание современным представлениям об овариальных стероидах было положено Е. Allen и Е. Doisy (1923), которые четко показали, что яичник вы­рабатывает два разных вещества: одно — ответственное за рост и функциони­рование половых органов, а второе — за секреторные изменения в эндомет­рии и сохранение беременности.

Впоследствии почти одновременно в нескольких лабораториях были выяв­лены и идентифицированы три основных эстрогена человека: эстрон, эстриол и 17р-эстрадиол — наиболее важный и биологически активный эстроген, ко­торый был синтезирован из мочи жеребых кобыл лишь в 1935 году. В 1934 г. A. Butenandt и V. Westphal впервые выделили вещество, обладающее прогес-тероновой активностью, a Slotta точно расшифровал структуру прогестерона. За методику синтеза прогестерона A. Butenandt и его группа в 1935 г. были удостоены Нобелевской премии.

Дальнейшее изучение процессов синтеза половых стероидных гормонов и их метаболизма, а также экспрессии рецепторов к этим гормонам в различных органах и тканях женского организма и особенностей взаимодействия стероидов с этими рецепторами обеспечило раскрытие механизмов развития ряда дис-гормональных заболеваний у женщин и создание медикаментозных препара­тов, обладающих свойствами половых стероидных гормонов, что, соответст­венно, предоставило возможность патогенетической терапии этих заболеваний.

Таблица 1 Этапы эволюции репродуктивной эндокринологии (Yen S.S.C. et al., 1999)

Эстрогены часто образно называют "гормонами молодости", "гормонами кра­соты и положительных эмоций" и, соответственно, снижение содержания эстроге­нов в женском организме, развивающееся в результате истощения яичников, их возрастного увядания или удаления, приводит к ряду трофических и метаболиче­ских изменений, характеризующих в значительной степени процесс старения организма женщины (Манухин И.Б. и соавт., 2001; Yen S.S.C. et al., 1999).

Системные эффекты эстрогенов, применяемые в заместительной гормо­нальной терапии (ЗГТ), детально изложены в разделе патологии климактери­ческого периода. Там же определены принципы дифференциального подхода к применению эстрогенов. Системное действие синтетических эстрогенов, применяемых в комбинированных оральных контрацептивах (КОК), отражено в таблицах 2 и 3. Представленные данные, по нашему мнению, могут быть по­лезны клиницисту при оценке тех или иных лабораторных исследований у женщин, применяющих КОК.

Что касается прогестерона, то само название гормона второй фазы менструаль­ного цикла обеспечивает его основное предназначение: прогестерон — "pro gesta-tio", т.е. "для беременности". Так, дефицит прогестерона зачастую имеет место при бесплодии и невынашивании, и, соответственно, именно эти патологические состояния в первую очередь являются показанием к применению прогестагенов.

Известно также, что эстрогены обеспечивают процесс пролиферации эндо­метрия, а прогестерон — его секрецию в ходе подготовки к имплантации оп­лодотворенной яйцеклетки. Таким образом, относительный или абсолютный дефицит прогестерона обуславливает развитие гиперпролиферативных про­цессов эндометрия. Именно гиперпластические процессы эндометрия, а так­же состояния с высоким риском их развития являются второй по значимости группой показаний к применению прогестагенов.

Изучение особенностей стероидогенеза в яичниках и метаболизма поло­вых стероидов в организме (рис. 1), а также открытие стероидпродуцирую-щей функции глии и обмена нейростероидов в мозге обусловило применение прогестагенов в лечении таких заболеваний, как предменструальный синдром (ПМС), дисменорея и др. (Brain, 1996).

Таким образом, сегодня сформулированы основные показания к примене­нию прогестагенов в гинекологической практике:

•     Невынашивание беременности, бесплодие (особенно при недостаточно­сти II фазы менструального цикла)

•     Гиперпластические процессы эндометрия

•     Эндометриоз

•     Миома матки

•     Протекторное воздействие на эндометрий при заместительной гормо­нальной терапии

•     Профилактика "синдрома вспышки" при применении агонистов ГнРГ (по данным литературы отмечается в 10-15% случаев за счет кратковременного повышения уровня эстрогенов на 10-12-й день после 1-ой инъекции агониста и проявляется в виде межменструалъных кровянистых выделений или неко­торого усиления болей при эндометриозе)

•     Дисменорея

•     Предменструальный синдром

•     Некоторые виды дисгормональных заболеваний молочных желез (ДЗМЖ)

Таблица 2 Метаболические эффекты этинилэстрадиола в дозах, применяемых в современных КОК (Yen S.S.C. et al., 1999)

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Таблица 3 Изменение некоторых клинико-биохимических показателей
на фоне применения КОК (Yen S.S.C. et al., 1999)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Примечание: Is возрастает; ^ слегка возрастает; Ф снижается; v* слегка снижается; — без изменений

Наличие в арсенале врача достаточно большого выбора препаратов, обла­дающих прогестагенным действием, но несколько разнящихся как химичес­кой структурой, так и особенностями биологических эффектов, предопреде­ляет необходимость разработки принципов дифференцированного подхода к выбору конкретного препарата при той или иной патологии с учетом инди­видуальных особенностей организма каждой конкретной женщины.

Спектр прогестагенов, применяющихся сегодня в клинической практике, включает природные и синтетические препараты (табл. 4).

Таблица 4 Прогестагены, применяемые в гинекологической практике

Натуральный прогестерон
- для парентерального применения (мази, гели, инъекции)
- для перорального применения (микронизированный — Утрожестан)
 
Синтетические прогестагены
 
 
 
Структурно сходные прогестерону Преанановыепроизводные
Ацетилированные:
-   медроксипрогестерона ацетат
-   мегестрола ацетат
-   ципротерона ацетат
-   хлормадинона ацетат
-   иедрогестон
Неацетилированные:
-   дидрогестерон (Дуфастон)
Непрегнановыепроизводные:
-   демегестон
-   промегестон
-   номегестрола ацетат

Структурно сходные тестостерону Этинилированные

Эстрановые производные:

-   норэтиндрон (Примолют-нор)

-   норэтинодрел
-линестренол

-   норэтиндрона ацетат
-   этинодиола диацетат
Гонановые производные:
-   левоноргестрел
-   дезогестрел
-   гестоден           .
-   норгестимат
Неэтинилированные:
-   диеногест



Существует только один природный прогестаген, имеющий биологичес­кое значение и применяемый в клинической практике, прогестерон.

Обладая способностью связываться только с прогестероновыми рецепто­рами (табл. 5), этот прогестаген не вызывает множественных системных эффектов в организме женщины, однако применение его больших доз за счет влияния на энзимы, участвующих в метаболизме стероидов (см. рис. 1), обес­печивает антиминералокортикоидное, а также слабое антиандрогенное и глю-кокортикоидное действие (табл. 6).

Наличие в настоящее время микронизированной формы прогестерона (Утрожестан) обеспечивает возможность как перорального, так и вагинально­го его применения.

Таблица 5 Способность разных типов гестагенов взаимодействовать с прогестероновыми андрогенными рецепторами

(Donald P. McDonnell, 2000; Oettel M, Schillinger E., 1999; Yen S.S.C. et al., 1999)

Прогестаген рецепторы

Прогестероновые рецепторы

Андрогенные
Прогестерон
+
-
Дидрогестерон
+ +
-
Медрогестерон
+
-
Хлормадинона ацетат
+ +
 
±
Мегестрола ацетат
+ +
±
Медроксипрогестерона ацетат
+ +
±
Ципротерона ацетат
+
+
Демегестон
+ +
-
Промегестон
+ + +
-
Номегестрола ацетат
+ + +
-
Норэтинодрел
+ +
+
Левоноргестрел
+ + +
+ +
Норгестимат
+
±
3-кето-дезогестрел
+ + +
+
Гестоден
+ +
+ +

В настоящее время имеется также возможность применения прогестерона трансдермально в виде геля (Прожестожель). Трансдермальное применение прогестерона обеспечивает поступление гормона непосредственно в кровенос­ное русло, минуя первичный метаболизм в печени. Это очень важно для паци­енток с патологией печени и желудочно-кишечного тракта. Однако для дости­жения в сыворотке крови концентрации гормона, необходимой для лечения большинства патологических состояний, в терапии которых используются прогестагены, необходимо было бы применение достаточно больших доз Про-жестожеля. Именно поэтому наиболее широкое клиническое применение этот препарат получил в лечении ряда дисгормональных заболеваний молочных желез, учитывая наличие локального биосинтеза эстрогенов, что более по­дробно освещено в разделе, посвященном патологии молочной железы.

Говоря о возможных путях введения прогестагенов, следует отметить, что с точки зрения влияния на эндометрий перспективным является внутри-маточное введение одного из наиболее активных прогестагенов — левонорге-стрела в виде внутриматочной системы (ВМС) "Мирена". При использовании этой системы ежедневно в полость матки высвобождается 20 мг левоноргест-рела, при этом концентрация его в плазме крови составляет 170 пг/мл через не­делю использования ВМС и 119 пг/мг — через 1 год (Tapani Luukkainen, 1998). Концентрация же таким образом введенного гормона в эндометрии в 1000 раз превышает его содержание в плазме крови (Савицкий Г.А., Савицкий А.Г., 2000), что обеспечивает достаточную стромальную супрессию эндометрия с минимальным системным воздействием на организм.

Таблица 6 Спектр гормональных эффектов прогестагенов (DonaldP. McDonnell, 2000; Oettel M., Schillinger E„ 1999; Yen S.S.C. et al., 1999)

 
Прогестаген
Гормональный эффект
прогесте-
роновый
антиглюко-
корти
коидный
антиэстро-
генный
эстро
генныи
андро
генныи
антиандро-
генный
глюкокорти-
коидный
антиминера-
локорти
коидный
вирили
зация
феми
низация
Прогестерон
+
+
+
-
 
±
+
+
 
-
Дидрогестерон
+
-
+
-
-
±
-
±
-
-
Производные 19-нортестостерона
Норэтистерон
+
+
+
+
+
 
-
 -
 
+
-
Линестренол
+
+
+
+
+
-
-
 -
 
 
+
-
Норэтинодрел
+
+
+
+
+
-
-
 -
 ?
 

?
Левоноргестрел
+
+
+
-
+
-
-
 -
 
+
 
Норгестимат
+
+
+
 
+
-
-
 -
 
 
+
-
3-кето-дезогестрел
+
+
+
 
+
-
?
 
+
-
Гестоден
+
+
+
-
+
+
+
+
-
Диеногест
+
+
 
 
 
+
-
-
 
+
Производныегидроксипрогестерона
Медрогестон
+
+
+
 
 
±
-
-
-
+
Хлормадинон ацетат
+
+
+
 
-
+
+
 
 
+
Ципротерон ацетат
+
+
+
 
-
+
+
-
 
+
Мегестрол ацетат
+
+
+
 
-
+
+
-
 
+

Медроксипро

гестерон ацетат

+
+
+
-
+
-
+
 
+
+
Производныеспиронолактона
Дроспиренон
+
+
+
-
-
+
-
+
 
+

Следует отметить, что содержание левоноргестрела в плазме крови при ис­пользовании системы "Мирена" в 100 раз ниже, нежели при использовании со­ответствующих оральных контрацептивов (Sholten P.S., 1989), чем и обуслов­лено практическое отсутствие нежелательных системных эффектов этого гестагена. Указанные преимущества локального введения левоноргестрела обеспечивают возможность использования системы "Мирена" у женщин, име­ющих противопоказания к применению оральных контрацептивов: сахарный диабет, гипертензия, гиперкоагуляция, возраст более 40 лет, курение и т.д. (Kerstin Andersson, 1998; Sholten P.S., 1989; Tapani Luukkainen, 1998).

Что касается имеющегося на сегодня многообразия синтетических проге­стагенов, то классифицируются они по строению исходной стероидной моле­кулы, из которой их получают (см. табл. 4), и, соответственно, обладают раз­личной способностью связываться с различными рецепторами (см. табл. 5, 6).

Первым соединением, синтезированным С. Djerassi et al. (1951), был 17а-этинил-19-нортестостерон (норэтиндрон), который стал родоначальни­ком целого поколения гестагенных 19-норстероидов и обладал некоторыми эстрогенными свойствами.

Следующим открытием стал норгестрел (производное 19-нортестостерона 2-ой генерации), а затем и левоноргестрел, которые являются одними из наи­более сильных норстероидов, активных при пероральном применении и, как уже упоминалось, при локальном введении в полость матки.

Замещение метильной группы у С,,-молекулы норгестрела привело к образо­ванию другого сильного прогестагена 3-ей генерации — дезогестрела, который входит в состав ряда производимых в Европе пероральных контрацептивов.

Не менее интересно получение прогестагенов, структурно связанных с прогестероном. Известно, что прогестерон теряет свою биологическую ак­тивность при присоединении гидроксильной группы к С17 в а-положении. Однако образующееся вещество — 17а-гидроксипрогестерон после этери-фикации дает 17а-ацетоксипрогестерон — умеренно активное гестагенное соединение. Оно стало исходным для дальнейшего получения ряда важных веществ. Удлинение алкильной цепи 17а-гидрокси-эфиров позволило получить длительно действующие прогестагены для парентерального приме­нения, такие как 17а-гидроксипрогестерона валерат и 17а-гидроксипрогес-терона капронат. В результате модификации С6-молекулы гидроксипрогесте-рона ацетата синтезированы мощные пероральные гестагены. Один из 6-метил-аналогов — медроксипрогестерона ацетат (Провера, Депо-провера).

Отдельно следует остановиться на неацетилированном прегнановом про­изводном, структурно связанном с прогестероном, — дидрогестероне (Дуфа-стон). Будучи по химической структуре максимально сходным с натуральным прогестероном (рис. 2), этот прогестаген за счет наличия всего одной допол­нительной двойной связи обладает большей в сравнении с прогестероном способностью связываться с прогестероновыми рецепторами (см. табл. 5) и оказывать более выраженный прогестагенный эффект при отсутствии влия­ния на андрогенные и эстрогенные рецепторы. Антиминералокортикоидное действие дидрогестерона обеспечивает стабильность или даже снижение мас­сы тела при применении препарата как в качестве монотерапии, так и в соста­ве комбинированных гормональных препаратов для лечения климактеричес­ких нарушений.

Таким образом, многообразие имеющихся на сегодня натуральных и син­тетических прогестагенов, как уже отмечалось, требует индивидуального подхода к выбору препарата в каждом конкретном случае

Дифференцированные подходы к применению прогестагенов определяются:

• взаимодействием со специфическими прогестероновыми рецепторами — ПРАиПРВ;

• взаимосвязью с неспецифическими рецепторами — андрогенов, эстро­генов, кортизола, альдостерона;

• влиянием на энзимы, участвующие в метаболизме стероидов, — сульфа-таза, ЗР-гидростероид дегидрогеназа, 17Р-гидростероид дегидрогеназа, 5а-редуктаза, ароматаза, каталаза, сульфотрансфераза.

Рисунок 2. Прогестерон и его производные (Genazzani A.R. et al., 1996)

При определении способности взаимодействия с рецепторами половых стероидных гормонов следует учитывать рассматриваемые субтипы как про-гестероновых, так и эстрогенных рецепторов (рис. 3).

Что касается рецепторов прогестерона, то выявлено, что рецепторы В (ПРВ), в отличие от рецепторов А (ПРА), содержат дополнительно 164 аминокислоты. В то же время идентификация субтипов А и В на сегодняшнем этапе развития медицинской науки не имеет существенного клинического значения, ибо не оп­ределена их экспрессия в различных органах и системах женского организма, в том числе и в различных отделах репродуктивной системы. Однако именно превалированием того или иного подтипа рецепторов к прогестерону в эндо-или миометрии пытаются объяснить различную динамику фиброматозных узлов при беременности — одни узлы увеличиваются в размерах, другие, наоборот, — уменьшаются (Yen S.S.С. et al., 1999).

 

 

 

 

 

 

Рисунок 3. Субчипы рецепторов эстрогенов и прогестерона

(Donald P. McDonnell, 2000)

Кроме того, доказано, что ПРВ действует как активатор транскрипции гена, кодирующего прогестероно-вый ответ, а ПРА — как ингибитор всех стероидных гормонов и минералокор-тикоидов, т.е. стимуляция ПРВ обеспечивает прогестероновое воздействие, а взаимодействие с ПРА приводит к антиэстрогенному, антиминералокортикоид-ному и антипрогестероновому эффекту, что и имеет место при использовании мефипристона — Ru486 (Yen S.S.C. et al., 1999).

Отличия же в экспрессии субтипов эстрогенных рецепторов в различных органах и системах (табл. 7), а также способность разных видов синтетических прогестагенов оказывать стимулирующее воздействие на эти рецепторы (рис. 4) обеспечивают возможность дифференцированного подхода к выбору вида гормональных препаратов, в том числе и контрацептивов, особенно у па­циенток с экстрагенитальной патологией и высоким онкориском.

Таблица 7 Экспрессия эстрогенных рецепторов аир в различных органах и системах

Эстрогенные рецепторы а
Вентромедиальные и аркуатные ядра гипоталамуса
Гипофиз                                                                                Печень
Почки
Надпочечники
Костный мозг
Макрофаги
С08-Т-лимфоциты (супрессоры)
В-лимфоциты
Эстрогенные рецепторы P
Супраоптические и паравентрикулярные ядра гипоталамуса
Кораголовного мозга
Мозжечок
Легкие
Кишечник                                                                              
Мочевой пузырь
Лимфоидная ткань
Жировая ткань
Эстрогенные рецепторы ар
Яичники
Матка (больше а)
Тимус (больше |3)                                                                            Молочные железы (больше а)
Кости (больше P) — в остеобластах а, в трабекулярной кости больше P, в кортикальной — больше а

Рисунок 4. Стимуляция эстрогенных а- и Р-реценторов синтетическими нрогестагенами

(в качестве эталона — 100% приведен этинилэстрадиол как самый биологически активный синтетический эстроген)

(OettelM., Schillinger Ь., 1999)

Как известно, дифференцированный подход к применению медикаментоз­ных средств в клинической практике предопределяет достижение максималь­ного эффекта в лечении тех или иных патологических состояний при мини­мальном нежелательном системном воздействии медикаментов на организм, т.е. определение оптимальной дозы и режима введения оптимального в каж­дом конкретном случае препарата.

Выше упоминалось, что наиболее частым показанием к назначению прогес-тагенов являются гиперпластические процессы эндометрия, а также профилак­тика гиперпролиферации эндометрия при проведении эстроген-заместительной терапии.

Доказано, что фармакологические свойства прогестагенов, направленные на подавление митотической активности эндометрия, обеспечиваются за счет:

•     стромальной супрессии эндометрия;

•     снижения активности эстрогенных рецепторов на ядерной мембране;

•     увеличения продукции эстрадиол-конвертирующих энзимов, учитывая максимальную биологическую активность эстрадиола (рис. 5);

Рисунок 5. Схема действия прогестерона на метаболизм эстрогенов в эндометрии
(Genazzani A.R., 1996)                                                            

• угнетения инкорпорации тимидина клетками эндо- и миометрия и сни­жения их чувствительности к эстрогенам;

угнетения матричных металлопротеиназ — ферментов, обеспечиваю­щих процессы ремоделирования в тканях с физиологическим отторжением — в эндометрии (особенно важно для предупреждения гетеротопической им­
плантации эндометрия в комплексе профилактики и лечения эндометриоза).

Резкими и схемы применения различных прогестагенов определяются биологическими эффектами различных доз препаратов (табл. 8), данными о чувствительности к прогестагенам эпителия и стромы эндометрия в различ­ные фазы менструального цикла (табл. 9) и, соответственно, той целью, кото­рую ставит перед собой клиницист, назначая лечение того или иного патоло­гического состояния с учетом его патогенеза.

Таблица 8 Дозы прогестагенов, обеспечивающие различные биологические эффекты в эндометрии
(Donald P. McDonnell, 2000)

Как следует из данных, представленных в таблице 9, в лечении бесплодия при недостаточности лютеиновой фазы менструального цикла, а также в ка­честве оппозиции эстрогенам при ЗГТ следует назначать, например, 200 мг микронизированного прогестерона или 10 мг дидрогестерона во II фазе мен­струального цикла (т.е. с 15-го по 25-й день), а при гиперпластических про­цессах эндометрия, миоме и эндометриозе — по 20-30 мг дидрогестерона с 5-го по 25-й день менструального цикла для достижения стромальной супрес­сии эндометрия, учитывая более высокую чувствительность стромы к геста-генам именно в фолликулиновую фазу менструального цикла.

Вышеизложенными механизмами местного и системного действия различ­ных прогестагенов можно объяснить те сложности, с которыми сталкиваются гинекологи в терапии особенно гиперпролиферативных процессов, а также те проблемы, которые возникают перед врачом-интернистом при лечении экс-трагенитальных заболеваний у женщин, применяющих прогестагены по на­значению гинеколога.

В этой связи следует более детально остановиться на синдроме неперено­симости гестагенов, который представляет собой комплекс неблагопри­ятных эффектов, обусловленный системным действием различных про-гестагенов на организм женщины (табл. 10).

Таблица 10 Симптомокомлексы, составляющие синдром непереносимости прогестагенов

Психопатологический
Метаболический
Физикальный
. беспокойство
. раздражительность
♦ агрессия
♦ приступы паники
♦ неугомонность

♦ депрессивное настроение
. нарушение концентрации

. забывчивость

♦ эмоциональная

лабильность
♦ вялость

♦избыток массы тела с
перераспределением
жировой ткани

♦нарушение
карбогидратного
метаболизма (инсулин-
резистентность)

♦увеличение сосудистой резистентности

♦нарушение липидного
обмена (повышение индекса
атерогенности)

♦ акне
♦себорея
♦вздутие живота
♦отеки
♦слабость
♦головные боли              
♦головокружение
♦напряжение в груди

Метаболические побочные эффекты прогестагенов отмечаются, как правило, при длительном применении высоких доз препаратов, и механизмы их развития в настоящее время окончательно не изучены.

Предупреждение упомянутых эффектов особенно важно в лечении паци­енток с нарушением липидного обмена, инсулинонезависимым сахарным ди­абетом, ожирением или повышенным риском развития этих состояний. Для данного контингента исключительное значение имеет выбор оптимальной до­зы и длительности лечения с учетом вышеуказанных принципов, а также вы­бор типа прогестагенов. Так, клиническими исследованиями доказано отсут­ствие какого-либо влияния на липидный метаболизм дидрогестерона (Дуфастона) в дозе до 30 мг в сутки, а также индифферентность в отношении карбогидратного метаболизма 30 мг дидрогестерона и 10 мг норэтистерона при длительном применении.

Физикалъные побочные эффекты прогестагенов обусловлены их андро-генным действием за счет связывания с андрогенными рецепторами (см. табл. 5) — это, чаще всего, акне, себорея, алопеция, а также за счет мине-ралокортикоидного эффекта, обусловленного особенностями метаболизма прогестагенов (см. рис. 1) — это, в первую очередь, отеки, прибавка веса, вздутие живота, мигрень. В таких случаях рекомендуется подбор препаратов с учетом их возможных системных эффектов (см. табл. 5) — применение про­гестагенов, обладающих антиминералокортикоидным действием (дроспире-нон, дидрогестерон), а также не обладающих андрогенным влиянием (дезоге-стрел, гестоден, дидрогестерон) или обеспечивающих антиандрогенное воздействие на организм (ципротерона ацетат, диеногест).

Развитие психопатологической составляющей синдрома непереносимости гестагенов обусловлено особенностями их метаболизма в ЦНС. В результате

обмена ряда синтетических прогестагенов образуются прегнанолон и прегна-нолона сульфат, являющиеся антагонистами ГАМК-рецепторов, т.е. блокиру­ющие как А, так и В ГАМК-рецепторы. Наличие ГАМК В-рецепторов не только в ЦНС, но и в других органах и системах может в некоторой степени объяснить полиморфизм клинических проявлений синдрома непереносимос­ти прогестагенов.

Кроме воздействия на рецепторы ГАМК, прегнанолон воздействует на мо­ноамины, повышая активность моноаминоксидазы и катехол-О-метилтранс-феразы, т.е. ферментов, инактивирующих катехоламин (норадреналин, адре­налин и дофамин) и индоламины (серотонин), а также увеличивает обратный захват серотонина. Этим объясняются депрессивные состояния, развивающи­еся на фоне применения ряда синтетических прогестагенов.

В таких случаях целесообразно отдавать предпочтение применению нату­рального прогестерона, который метаболизируется в аллопрегнанолон и обеспечивает мягкий седативный эффект (при отсутствии нарушений метаболизма стероидов в ЦНС), или дидрогестерона, действия метаболи­тов которого на ЦНС не отмечено.

Таким образом, определяя режим, схему и вид прогестагенов в лечении ги­некологических заболеваний, клиницисту следует учитывать особенности ме­стного и системного воздействия назначаемого препарата и руководствовать­ся современными принципами применения гормональных препаратов в лечении дисгормональной патологии:

•     селективность и детерминированный короткий период действия назна­чаемых препаратов;

•     высокая компетентность врача в данной проблеме;

•     комплаентность терапии, состоящая в адекватной образованности пациентки и предпочтительном использовании препаратов, удобных в применении.

Популярное:

Энциклопедия врача - это интересно:

idoktor.info


Добавьте свой комментарий:


При использовании материалов размещённых на сайте www.idoktor.info, активная ссылка на источник обязательна. Вся информация, используемая на данном сайте, представлена исключительно в ознакомительных и научных целях и не преследует никакой коммерческой выгоды, способствуя быстрейшему разъяснению вопросов в медицинской сфере. 18+ Данный сайт может содержать информацию, не предназначенную для лиц младше 18 лет.
Яндекс цитирования Rambler's Top100 Рейтинг@Mail.ru Яндекс.Метрика