Медицинский справочник
Главная страница | Добавить статью | Поиск | RSS

Здравствуйте, Guest

Поиск:

БУДЬТЕ ЗДОРОВЫ!
ПОИСК СРЕДСТВ ЛЕЧЕНИЯ:
Google- аптека
Энциклопедия врача » Гинекология » Половые гормоны » Половые стероидные гормоны и имунная система

Энциклопедия врача рекомендует:


Половые стероидные гормоны и имунная система


ЗАДАТЬ ВОПРОС ДОКТОРУ

ПОМОЩЬ СТУДЕНТАМ


|Версия для печати|

Гендерные различия в иммунной системе мужчин и женщин, проявляю­щиеся не только в периоды гормональной перестройки, но и в другие пе­риоды жизни, обусловливают актуальность освещения влияния половых сте­роидов на иммунную систему. По данным литературы (Anna Oldenhave, Coen Netelenbos, 1994; Deborah J. Anderson, 2000), пик заболеваемости аутоиммун­ной патологией у женщин приходится на периоды дисгормональных измене­ний (табл. 1) — это либо пубертатный период, либо ранний послеродовый, либо, что чаще всего, климактерический период (возраст 40-55 лет).

Таблица 1 Соотношение распространенности аутоиммунных заболеваний у

женщин и мужчин (Deborah J. Anderson, 2000; Druckmann R., 2001)

Заболевания
Возраст дебюта заболевания (годы)
Соотношение у женщин/мужчин
Частые (> 1:1000)

Ревматоидный артрит Пернициозная анемия Болезнь Грейвса Тиреоидит Хашимото Сахарный диабет I типа

35-50 60-70 20-40 40-60 12-20

3:1 1,5:1 6:1 40:1 1:1
Нередковстречающиеся (< 1:1000)

Системная красная волчанка Синдром Шегрена Хронический активный гепатит

20-40
50
10-25,50-60
9:1 9:1 3:1
Редковстречающиеся (<1:10 000)
Склеродермия
Полиомиозит
Первичный билиарный цирроз печени
Аутоиммунная гемолитическая анемия
Иммунная тромбоцитопеническая пурпура
Миастения gravis

45-65 45-65

>     35

>    60
20-40
20-30

3:1 2:1 9:1 1,5:1 4:1 3:1

Особенно выраженная тендерная разница, отмеченная в отношении ауто­иммунных заболеваний, которые дебютируют в возрасте старше 35 лет, дает основание трактовать их развитие не столько как результат инволюции им­мунной системы с возрастом, сколько как следствие неадекватной реакции иммунного статуса на инволюцию репродуктивной системы у женщин.

Следует отметить, что согласно данным C.J. Grossman et al. (1994) у жен­щин как гуморальная, так и клеточная составляющие иммунного ответа более выражены, чем у мужчин (длительнее продолжительность иммунного ответа, более низкий порог для его развития, а также выше пик антител). Это под­тверждает существование феномена, называемого в литературе иммунологи­ческим половым диморфизмом (Grossman С.J. et al., 1994).

Он состоит, прежде всего, в более выраженной реакции женского организ­ма на экзогенные инвазивные факторы — инфекция, чужеродное вмешатель­ство и др. (Grossman C.J. et al., 1994; Druckmann R., 2001).

Так, уровень IgM выше у женщин, чем у мужчин, при этом уровни Ig Gпрактически не отличаются (Grossman C.J. et al., 1994; Druckmann R., 2001).

Кроме того, у женщин обнаружен более высокий уровень Т-хелперных и меньшее содержание Т-супрессорных клеток, то есть более выраженная акти­вация В-системы иммунитета, что и объясняет вышеупомянутые различия в содержании антител (Grossman C.J. et al., 1994; Druckmann R., 2001).

При этом женщины демонстрируют более сильную реакцию на трансплан­таты, у женщин более активна клеточно-опосредованная иммунная реакция на вирусные инфекции (Grossman C.J. et al., 1994; Druckmann R., 2001).

Таким образом, на все экзогенные факторы, которые включаются в той или иной мере в жизнедеятельность организма, женский организм реагирует более остро, чем мужской. Это прослеживается как на уровне системного иммунитета, так и на уровне секреторного (местного). Так, доказано, что у женщин уровни Ig А в моче и в бронхиальных смывах выше, чем у мужчин (Grossman C.J. et al, 1994; Druckmann R., 2001).

,; * При беременности иммунная система женщины настраивается еще более агрессивно на внешние раздражители (у беременных женщин выше уровни ан­тител к Escherichiacoli, чем у небеременных) и при этом формирует иммуно-резистентность к плоду, который согласно современным концепциям рассмат­ривается как аллотрансплантат (Grossman C.J. et al., 1994; Druckmann R., 2001).

С другой стороны, у женщин по сравнению с мужчинами больше патоло­гических аутоантител, что, соответственно, и объясняет более частое разви­тие у них аутоиммунной патологии, которая дебютирует в периоды дисгормо-нальных изменений, особенно с началом инволюции репродуктивной системы (Deborah J. Anderson, 2000; Druckmann R., 2001).

В ходе освещения данного вопроса считаем целесообразным представить
структуру и эволюцию иммунной системы.        

Так, органы иммунной системы, обеспечивающие приобретенный имму­нитет, принято (Дранник Г.Н., 1999) подразделять на две группы: централь­ные (первичные) и периферические (вторичные).

К центральным органам иммунной системы относятся вилочковая желе­за (тимус) и костный мозг; к периферическим — селезенка, лимфатические узлы, лимфоглоточное кольцо, лимфоидная ткань слизистых оболочек, а также лимфоидные клетки, циркулирующие в периферической крови (Дранник Г.Н., 1999).

Органы и клетки иммунной системы вместе составляют единый диффуз­ный орган (масса его около 1,5-2 кг, а количество лимфоидных клеток колеб­лется в пределах 1-2x1012), объединенный общей функцией (Дранник Г.Н., 1999).

Основная функция иммунной системы иммунный надзор, т.е. защита организма от экзо- или эндогенных веществ, несущих признаки генетически чужеродной информации (Дранник Г.Н., 1999).

Все клетки иммунной системы происходят из единого предшественника — гемопоэтической полипотентной стволовой клетки (рис. 1).

Рисунок 1. Основные сведения о структуре иммунной системы

Примечание: ЛСтКл — лимфоидная стволовая клетка; ГСтКл — гемопоэтическая стволовая клетка; ЭрСтКл — эритроидная стволовая клетка; ГМСтКл — гранулоцитарно-моноцитарная стволовая клетка; Мк — мегакариоцитарная стволовая клетка

Гемопоэтическая полипотентная стволовая клетка (ГСтКл), в свою оче­редь, происходит из эмбриональной стволовой клетки и обнаруживается у эм­бриона вначале в желточном мешке, а затем в эмбриональной печени. После рождения местом ее пребывания становится костный мозг. Гемопоэтическая полипотентная стволовая клетка дает начало лимфоидной стволовой клетке, из которой образуются Т- и В-лимфоциты, а также миелоидной стволовой клетке, дающей начало тромбоцитам, гранулоцитам и моноцитам (Дранник Г.Н., 1999).               

Гемопоэтическая полипотентная стволовая клетка располагается в при-костной части костного мозга в тесном контакте со специализированной стромой. Контакты стволовой клетки с клетками стромы и локальная про­дукция цитокинов являются теми сигналами, которые регулируют пролифе­рацию и дальнейшую дифференцировку стволовой клетки (Дранник Г.Н., 1999).

Специальными органами, в которых происходит дифференцировка гемо-поэтических стволовых клеток, служат: для Т-лимфоцитов — тимус, для В-лимфоцитов в эмбриональном периоде — печень, во взрослом организме — костный мозг (Дранник Г.Н., 1999).

Процесс формирования элементов иммунной системы происходит в три эта­па (табл. 2) и на каждом этапе определяется состоянием гормонального гомео-стаза в определенный период (Дранник Г.Н., 1999; Grossman C.J. et al., 1994).

Таблица 2 Этапы дифференцировки Т- и В-лимфоцитов(Дранник Г.Н., 1999)

 
1 этап
(ранних
предшественников)
II этап
(незрелых
предшественников)
IIIэтап
(зрелых, покоящихся,
Т- иВ-лимфоцитов)
Т-лимфоциты

Протекает в костном мозге. Под действием дифференцированного сигнала на поверхности лимфоидной стволовой клетки экспрессируется рецептор ГП-33 (гликопротеин с молекулярной массой 3,3x1 (ГД)

Протекает в тимусе. ГП-33 трансформируется в антиген, распознающий рецептор (АГРР). Обеспечивается развитие толерантности к аутоантигенам

Протекает в тимусе. На поверхности лимфоцитов появляются дифференцировочные рецепторы для различных субпопуляций

В-лимфоциты

Протекает в костном мозге. Под действием дифференцированного сигнала на поверхности лимфоидной стволовой клетки экспрессируется суррогатная легкая цепь (L-цепь) ig M

Протекает в костном мозге. На поверхности В-лимфоцитов экспрессируется молекула Ig M. Обеспечивается развитие толерантности к аутоантигенам

Протекает в костном мозге. На поверхности появляется IgG

После антигенной стимуляции различные ступени формирования клонов активизируются и приводят к образованию полных функционально зрелых эффекторных лимфоцитарных субклассов (Дранник Г.Н., 1999). 

В соответствии с международной классификацией все основные антиген­ные маркеры лимфоцитов и других клеток иммунной системы сведены в группы и обозначены как кластеры дифференцировки (CD). Набор различных CD на отдельных клетках (табл. 3) составляет фенотип (поверхностная харак­теристика).

Таблица 3 Специфические и неспецифические клетки иммунной системы(Aydin Arici et al., 1999)

Клетки
Функция
В-лимфоциты
Предшественники антителпродуцирующих клеток
Т-лимфоциты
Распознают и взаимодействуют с антигенами, представленными на чужеродных агентах, существуют различные популяции
Т-хелперы (CD4+)
Способствуют делению, дифференциации В-клеток и продукции антител
Т-цитотоксики (CDe+)
Повреждают клетки-мишени
Т-супрессоры
Угнетают активность других Т- и В-клеток
Моноциты
Циркулирующие,неспецифические фагоциты, антигенпрезентирующие клетки
Макрофаги
Моноциты, мигрирующие в ткани
Гранулоциты
фагоцитарные клетки с коротким сроком жизни (2-3 дня), мигрирующие в ткани под влиянием хемотаксиса
Естественные киллеры

Неспецифические, цитотоксические клетки, обладают способностью лизировать различные опухоли или вирусинфицированные клетки

Адгезионной молекулой для главного комплекса гистосовместимости пер­вого класса является CD8+, которая экспрессируется примерно на одну треть периферических Т-клеток. Субпопуляция С08+Т-лимфоцитов включает цито-токсические/супрессорные Т-лимфоциты (Дранник Г.Н., 1999).

Адгезионной молекулой для главного комплекса гистосовместимости вто­рого класса является CD4+, которая экспрессируется на субпопуляции Т-лим-фоцитов-хелперов. В свою очередь, Т-лимфоциты-хелперы разделяются (табл. 4) на две субпопуляции первого и второго типов (Th-1 и Th-2), выпол­няющие разные хелперные функции за счет продукции разных цитокинов (Дранник Г.Н., 1999).

Гуморальное звено иммунной системы представляют собой В-лимфоциты, продолжительность жизни которых колеблется от нескольких дней до многих лет (Дранник Г.Н., 1999).

Как уже упоминалось (Grossman С J. et al., 1994), кроме антигенной стиму­ляции, факторами, приводящими к активации иммунной системы, являются изменения гормонального гомеостаза (рис. 2).

Рисунок 2. Взаимосвязь иммунной и эндокринной систем

(по Grossman C.J. et al., 1994 с изменениями и дополнениями)

 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Таблица 4 Характеристика Т-клеток (Aydin Arici etal., 1999)
 
Субпопуляция Т-клеток
Символ
Специфи­ческий
клайстер дифферен-
цировки
Класс
главного
комплекса
гистосов-
местимости
Клетка-мишень
Функция
Цитотоксики
Тс
 
CD8
1

Опухоли, вирус-инфицированные клетки и др.

Уничтожение незна­комых клеток и кле­ток с новыми анти­генными свойствами
Хелперы
Th
 
CD4
2
В-клетки, Тс-клетки

Секреция интерлейкинов

Индукторы
Th
 
CD4
2
В-клетки, Тс-клетки предшест­венники, макрофаги

Секреция интерлейкинов

Супрессоры
Ts
 
CD8
2
В-клетки, Th-клетки, Тс-клетки
Угнетение роста клеток
Клетки гипер­чувствительности
Tdth
 
CD4
2

Клетки Лангерганса, макрофаги, Тс-клетки

Уменьшение макрофаг-активи-рующего фактора, фактора угнетения миграции и других цитокинов
Клетки памяти
Tm
 
CD8 CD4
1,2
В-клетки, Т-клетки
Обеспечение
иммунного
анамнеза

Так, в последние годы доказано (Grossman C.J. et al., 1994), что именно по­ловые стероидные гормоны влияют на способность зрелых эффекторных кле­ток к реализации иммунного ответа (рис. 3).
Рисунок 3. Половые стероидные гормоны и иммунный ответ (Druckmann R., 2001)

Прямое воздействие половых стероидных гормонов на органы и ткани иммунной системы обеспечивается рецепторно-опосредованным путем. В на­ стоящее время (Donald P., McDonnell, 2000) отчетливо идентифицируются
различные рецепторы как прогестерона (PRA, PRB), так и эстрогенов (ER-ot, ER-P).

В связи с этим определенный интерес представляют сведения о преимуще­ственной локализации подвидов эстрогенных рецепторов в различных орга­нах и тканях, в том числе и иммунной системе, представленные в таблице 7 Экспрессия эстрогенных рецепторов аир в различных органах и системах.

Знание преимущественного размещения рецепторов в различных тканях важно особенно в отношении выбора препарата для лечения эстроген-дефи­цитных состояний. Так, известно, что 17Р-эстрадиол и эстрадиола валерат действуют в одинаковой степени как на а-, так и на Р-рецепторы эстрогенов. В то же время различные фитоэстрогены 'с разной степенью интенсивности связываются с а- и Р-рецепторами (DonaldP., McDonnell, 2000; Michelle P. Warren et al, 2000).

Наличие рецепторов к эстрогенам на ретикулоэпителиальном матриксе ти­муса объясняет возможность регуляции функций иммунной системы как не­прямым путем — через снижение продукции гормонов тимуса (тимозина, ти-мопоэтина, тимического гуморального фактора, тимулина) и воздействие на уровень цитокинов, так и прямым путем — через лимфоцитарные стероидные рецепторы (Grossman C.J. et al., 1994).

При этом рецепторы к эстрогенам только в меньшей степени выраженнос­ти идентифицированы и на лимфоидных клетках, и на циркулирующих лим­фоцитах. Особенно много соответствующих рецепторов на CDg+T-клетках, то есть клетках цитолитической/супрессивной природы (Chernyshov V.P. etal., 2001; Deborah J. Anderson, 2000).

Выявлено, что эстрадиол стимулирует антигенспецифический иммун­ный ответ, возможно путем угнетения СБ8+Т-клеток и, соответственно, ак­тивации С04+Т-клеток, и, впоследствии, регулирует В-клеточную функцию (Chernyshov V.P. et al., 2001; Deborah J. Anderson, 2000).

Кроме того, обнаружено существование как андрогенных, так и эстроген-ных рецепторов и на стромальных клетках костного мозга. Это позволяет предположить, что стромальные клетки представляют собой потенциальную мишень для эстрогенной активности (KincadeP.W. et al., 2000).

Так, эстрогены замедляют продукцию лимфоцитов опосредовано через стромальные клетки, вызывая в них синтез субстанций, супрессирующих В-лимфопоэз. Кроме того, сами предшественники В-лимфоцитов также являют­ся прямой мишенью для половых стероидов. Это важно для генетической идентификации факторов транскрипции и других критических молекул, регу­лируемых эстрогенами (KincadeP.W. et al., 2000).

Высокая афинность эстрогенных рецепторов проявляется не только на лимфоцитах и клетках костного мозга, но и на тимоцитах, макрофагах и эндо-телиальных клетках (Grossman C.J. et al, 1994).

Влияние эстрогенов на макрофаги и другие антигенпрезентирующие клет­ки выражено незначительно, но в то же время отмечается повышение фагоци­тарной активности и ингибирование макрофагального интерлейкина (ИЛ-1). Таким образом, макрофаги можно рассматривать как мишень прямого и не­прямого действия половых гормонов (Grossman C.J. et al., 1994).

Эстрогенные рецепторы обнаружены также на естественных киллерах, ос­новное свойство которых — цитотоксичность и способность продуцировать цитокины (Дранник Г.Н., 1999; Brunelli R. et al., 1996). Это позволяет предпо­ложить помимо прямого опосредованный через иммунную систему путь вли­яния эстрогенов на опухолевый рост (Brunelli R. et al., 1996). v Эстрогены воздействуют не только, как уже упоминалось, на продукцию гор­монов тимуса и цитокинов, но и на активацию мембраносвязывающих рецепторов к тимусным гормонам и цитокинам (Дранник Г.Н., 1999; Brunelli R. et al, 1996).

Цитокины — группа белковых соединений или гликопептидов (табл. 5), которые вырабатываются, в основном, активированными клетками иммунной системы, являются медиаторами межклеточных и межсистемных взаимодей­ствий при иммунном ответе, гемопоэзе, воспалении и неспецифичны по отно­шению к антигенам (Дранник Г.Н., 1999; BrunelliR. et al., 1996).

Эстрогены влияют на цитокины, обеспечивая:

• альтерацию экспрессии цитокинов на уровне транскрипции и посттран­скрипционном этапе;

Таблица 5 Цитокины, их биологические эффекты и точки приложения (Aydin Arici et a!., 1999)

 
Цитокины
Источник
Клетки-мишени
Эффект
ИЛ-1
Макрофаги, В-клетки, ЕК
Т-клетки, В-клетки, макрофаги
Активация лимфоцитов, стимуляция макрофагов, термогенного эффекта и индукция острой стадии воспаления
ИЛ-2
Т-клетки, ЕК
В-клетки, Т-клетки, ЕК, макрофаги
Активация лимфоцитов, макрофагов, стимуляция секреции лимфокинов
ил-з
Т-клетки
Стволовые клетки
Пролиферация
ИЛ-4
Т-клетки
В-клетки, макрофаги

Пролиферация лимфоцитов, активация макрофагов, влияние на различные классы иммуноглобулинов

ИЛ-5
Т-клетки
В-клетки, стволовые клетки, эозинофилы
Пролиферация, дифференциация, включение lg A
ИЛ-6
Многочисленные клетки
В-клетки, макрофаги
Пролиферация, стимуляция секреции иммуноглобулинов, индукция острой стадии воспаления
ИЛ-7
Стромальные клетки
Пре -В-клетки, макрофаги
Пролиферация
ИЛ-8
Многочисленные клетки
Нейтрофилы, Т-клетки
Хемотаксис лейкоцитов
ИЛ-9
Т-клетки
Th-клетки
Пролиферация
ИЛ-10
Т-клетки
Т-клетки
Угнетение синтеза лимфокинов
ИЛ-11
Стромальные клетки

Гемопоэтические клетки

Гемопоэз
ИЛ-12
Макрофаги
ЕК
Стимуляция
ИЛ-13
Активированные Т-клетки
Моноциты, В-клетки
Пролиферация В-клеток
ИЛ-14
Т-клетки
В-клетки
Угнетение синтеза иммуноглобулинов
ИЛ-15
Многочисленные клетки
Т-клетки
Пролиферация                                   ■* .
ГМ-КСФ
Т-клетки, моноциты
Стволовые клетки,
моноциты,
гранулоциты
Пролиферация, дифференциация
МХП-1
Многочисленные клетки
Моноциты
Активация хемотаксиса
ОНФ
Макрофаги, Т-клетки, ЕК
В-клетки
Рост и дифференциация
ЛИФ
Многочисленные клетки
Клетки-предшественники, эмбриональные клетки, трофобласт
Пролиферация, дифференциация
Иф-у
Т-клетки, ЕК
Макрофаги, В-клетки
Дифференциация

Примечание; ИЛ — интерлейкин, ЕК — естественные киллеры, ГМ-КСФ — гранулоцит-макрофаг колониестиму-
лирующий фактор, МХП-1 — моноцит хемотаксический протеин, ОНФ — опухоль некротизирующий фактор, ЛИФ —
лейкоцит ингибирующий фактор, ИФ-у—интерферон

 

•     модуляцию экспрессии цитокиновых рецепторов;

•     модификацию эффекта цитокинов на клетки-мишени (Alan В. Me Crudenand William H. Stimson, 1994).

Доказано, что адекватный иммунный ответ обеспечивается определенным гормональным гомеостазом, и любые его изменения приводят, соответствен­но, к нарушению нормальной иммунологической реактивности. Так, в усло­виях дефицита эстрогенов, т.е. в менопаузе, значительно снижается соотно­шение CD4+/CD84, повышается уровень CDgt, CD3+ и CD,+, происходит повышение активности естественных киллеров, растет количество и актив­ность В-лимфоцитов (BrunelliR. et al., 1996; White H.D. et al., 1997).

Таким образом, обобщая данные о воздействии эстрогенов на иммунный ответ (рис. 4), следует, однако, отметить дозозависимость влияния эстрогенов на Т-, В-лимфоциты и на иммунную систему в целом (GrossmanC.J. et al., 1994).

Рисунок 4. Влияние эстрогенов на иммунную систему (Nagy E. et at, 1999)

Так, в высоких концентрациях эстрогены блокируют развитие Т-клеток в вилочковой железе, обеспечивают угнетение Т-цитотоксиков и активацию Т-хелперов, под воздействием которых активируется созревание В-клеток и, следовательно, увеличивается продукция антител в ответ на антигенную сти­муляцию (Grossman C.J. et al, 1994).

Низкие дозы эстрогенов обеспечивают так называемое иммуномодулирую-щее действие, т.е. способствуют восстановлению упомянутых выше дисиммун-ных нарушений, развивающихся на фоне дефицита эстрогенов (Grossman C.J. et al, 1994).

Так, по данным P.W. Kincade et al. (2000) продукция новых В-лимфоцитов повышается при падении системного уровня эстрогенов ниже нормы и, наобо­рот, снижается, когда их содержание возрастает. Однако установлено, что увеличивается не вся популяция предшественников В-лимфоцитов, а только лимфоцитов определенной степени развития, т.е. отмечено существование гормонально-чувствительной критической точки дифференциации лимфоци­тов в костном мозге (Grossman C.J. et al., 1994; Kincade P.W. et al., 2000).

Это чрезвычайно важно для понимания реакции иммунной системы на при­менение гормональных контрацептивов, с одной стороны, и препаратов ЗГТ — с другой.

Что касается влияния прогестерона на иммунный ответ, то, известно, что в отличие от эстрогенных рецепторов, лимфоциты не имеют классических прогестероновых рецепторов, но, как и макрофаги, имеют глюкокортикоидные рецепторы. Поэтому принято считать, что влияние прогестерона на иммунную систему осуществляется опосредовано через глюкокортикоидные рецепторы (Grossman C.J. et al., 1994).

Глюкокортикоиды оказывают Т-супрессивный и противовоспалительный эффекты через моноциты, цитокины Т-клеточного генеза, особенно ИЛ-1, опухоленекротизирующий фактор (ОНФ) и ИЛ-2. Прогестерон и ацетилиро-ванные прогестагены прегнанового типа активизируют глюкокортикоидные рецепторы и оказывают глюкокортикоидоподобное иммуносупрессивное действие, включая ингибирование Т-клеточной активности, повышение опу­холевой индукции и лимфоцитопении (GrossmanC.J. et al., 1994).

В то же время в последние годы стало известно, что введение прогестеро­на при нормальном его метаболизме стимулирует Th-1 ответ, тогда как эстро­гены его угнетают (Druckmann R., 2001).

На гуморальное звено иммунитета действие прогестерона, как и глюкокор-тикоидов, носит противоположный характер. Индуцируется секреция Т-хел-перами интерлейкинов-4 и 5, что способствует дифференциации В-клеток и синтезу антител. Прогестерон также влияет на воспалительную реакцию пу­тем активации продукции моноцитами ИЛ-1, ОНФ и угнетения синтеза окси­да азота (Grossman C.J. et al., 1994).

В то же время отмечено, что при введении прогестерона в эндометрии не происходит увеличение численности ни макрофагов, ни В-клеток, хотя дока­зано наличие прогестероновых рецепторов на макрофагах, а растет только содержание лейкоцитов и Т-клеток (Druckmann R., 2001).

Исследования, проведенные в последние годы, показали, что в результате предшествующей стимуляции эстрогенами в ретикулоэндотелиальных клет­ках вилочковой железы синтезируются прогестероновые рецепторы. То есть, прямое адекватное воздействие прогестерона на иммунную систему возможно при условии определенного достаточного уровня эстрогенов (Druckmann R., 2001).                                                                          

Тогда как эстрогены, как уже упоминалось выше, угнетают клеточный им­мунитет, введение прогестерона при нормальном его метаболизме стимули­рует реакцию переключения Th-1 на Th-2. При этом прогестерон, в отличие от эстрогенов, вызывает обратимую деполяризацию естественных киллеров пропорционально времени и концентрации (Druckmann R., 2001).

Регулирующее действие прогестерона на Т-клетки и естественные килле­ры обеспечивается путем обратимой блокады потенциало- и кальцийзависи-мых каналов с последующей деполяризацией мембран (Druckmann R., 2001). ь Таким образом, в свете современных представлений (Дранник Г.Н., 1999) можно утверждать, что процесс дифференцировки Т-лимфоцитов-хелперов 1- и 2-го типов (Th-1 и Th-2) обеспечивается не только соотношением важнейших регуляторных цитокинов (ИЛ-12, у-интерферон, ИЛ-10), но и уровнем половых стероидных гормонов (особенно прогестерона) на дан­ный момент (рис. 5).

Что касается действия андрогенов на иммунную систему, то на тимоцитах вы­явлены также андрогенные рецепторы. Под воздействием дегидроэпиандросте-рона и андростендиона отмечено преобладание иммуиосупрессивных глюкокор-тикоидоподобных эффектов (Grossman C.J. et al., 1994; Kincade P.W. etal., 2000).

Рисунок 5. Эндокринная регуляция иммунного ответа (Druckmann R., 2001 с изменениями
и дополнениями)  
ИФ — интерферон, ЛТ — лейкотриен, ТФР — трансформирующий фактор роста, ТЗФР — тромбоцит-зависимый (тромбоцитарный) фактор роста. Хотя тестостерон не взаимодействует с глюкокортикоидными рецепторами, упомянутые выше андрогены взаимодействуют с ними благодаря высокой степени гомологичности между различными стероидами и их рецепторами (Blum M. et al., 1990; Grossman С J. et al., 1994).

Обобщая вышеизложенное, следует отметить, что все половые стероиды участвуют в регуляции иммунного ответа (Blum M. et al., 1990; Grossman C.J. etal., 1994).

Половые стероиды обладают не только системным воздействием на им­мунологическую реактивность, но и оказывают значительное влияние на со­стояние местного иммунитета, а именно: защитного иммунитета слизис­тых половых путей (Grossman C.J. et al., 1994; Lemola—Virtanen R. etal., 1997).

По данным литературы иммунная защита слизистой поверхности полово­го тракта реализуется, в основном, под влиянием яичниковых гормонов (Grossman C.J. et al, 1994; Lemola—Virtanen R. et al, 1997).

Эстрогены способствуют повышению Ig M и повышают экспрессию Ig-рецептора опосредовано через транспорт IgА и IgM через эпителий слизистой полового тракта (Milson Г Nilsson L.A. etal., 1991; Molland J.G. et al., 1990).

Кроме этого, эстрогены увеличивают толщину влагалищного эпителия и спо­собствуют секреции муцинов и других важных защитных факторов, таких как ком­поненты комплементарной системы (С3). На фоне эстрогенной недостаточности развивается дисбактериоз влагалища, проявляющийся снижением лактобактерий и нарастанием количества бактерий фекальной группы (White H.D. et al, 1997).

Таким образом, эстрогены значительно улучшают иммунитет слизистых и, соответственно, обеспечивают защиту от инфекций (Brunelli R. et al., 1996; Grossman C.J. et al., 1994).

За счет прогестерона осуществляются другие иммунные функции. Так, ма­крофаги, играющие важную роль в местном иммунитете слизистых, особенно чувствительны к эффектам прогестерона (GrossmanC.J. et al., 1994).

Секреция неполных цитокинов, включая лейкемий-ингибирующий фак­тор, гранулоцит/макрофаг-колонийстимулирующий фактор (GM-CSF), ИЛ-1 и трансформирующий фактор роста р (TGH-J3), которые оказывают иммунос­тимулирующие эффекты, реализуется у женщин в репродуктивном тракте в течение лютеиновой (прогестерон доминирующей) фазы менструального цикла (Grossman C.J. etal., 1994).                                                            

В дополнение к этому популяция естественных киллеров (ЕК) увеличива­ется в репродуктивном тракте также в лютеиновую фазу. ЕК не имеют прогестероновых рецепторов, т.е. в этом случае реализуется непрямой эффект про­гестерона (Дранник Г.Н., 1999; Albrecht A.E. et al, 1996).            

Кроме того, прогестерон угнетает индукцию хемокиновых рецепторов на Т- клетках и ингибирует продукцию хемокинов. Хемокины — это важные ре­гуляторы Т-клеточной миграции в тканях и активирования CDg+T-клеток (Дранник Г.Н., 1999; Albrecht A.E. et al., 1996). Этим в определенной степени можно объяснить тот факт, что прогестерон повышает чувствительность к инфекциям, передающимся половым путем. Это происходит, видимо, как в результате упомянутых изменений в местном иммунитете, так и благодаря из­менению толщины эпителия на фоне прогестеронового воздействия.

Однако исследования других авторов (Lemola—Virtanen R. et al., 1997) указывают на более высокую чувствительность к хламидийной инфекции именно в пролиферативную (эстрогенную) фазу.

Таким образом, имеющиеся на сегодня достаточно неоднозначные резуль­таты клинических наблюдений подтверждают целесообразность дальнейших исследований по изучению воздействия половых стероидов на иммунный от­вет как в клинике, так и в эксперименте.

Так, исследования J. Huber (2001) показали, что вводимый во влагалище прогестерон увеличивал численность клеток Лангерганса в эпителии влагали­ща у самок грызунов в состоянии течки. 17р-эстрадиол ослаблял представление антигенов и снижал численность клеток Лангерганса во влагалищном эпите­лии. Таким образом, в присутствии 17(3-эстрадиола вероятность выживания ал-логенных сперматозоидов во влагалище и возможность оплодотворения повы­шались. В состоянии же диэструса, которое начиналось после спаривания, 173-эстрадиол и прогестерон усиливали представление антигенов и увеличива­ли численность клеток Лангерганса во влагалищном эпителии. Таким образом, в присутствии 17р-эстрадиола и прогестерона во влагалище наблюдалось уси­ление защитного действия от патогенов, что предупреждало инфицирование.

Исследования других авторов (Grossman C.J. et al, 1994; Molland J.G. etal., 1990) показали, что половые стероиды в некоторой степени определяют переда­чу вируса иммунодефицита человека (ВИЧ-1). Они могут способствовать форми­рованию вирусной экспрессии (Grossman C.J. etal., 1994; Molland J.G. et al., 1990).

Выявленные результаты можно трактовать как показатель неоднозначного воздействия прогестерона на иммунитет слизистых на фоне различного со­держания эстрогенов.

Так, обобщая полученные в эксперименте результаты, можно предполо­жить, что применение прогестерона на фоне достаточного содержания эстро­генов не повышает чувствительность к инфекциям, а на фоне низкого, наобо­рот, — повышает риск инфицирования. Это предположительно подтверждается существующими эпидемиологическими данными об увели­чении вероятности ВИЧ-1 инфицирования среди женщин, которые принима­ли высокие дозы медроксипрогестерона ацетата (Huber J., 2001).

На сегодняшний день рассматривается несколько вероятных патогене­тических механизмов, которые могли бы объяснить связь между половыми гормонами и риском инфицирования заболеваниями, передающимися поло­вым путем, в том числе ВИЧ-1 (Huber J., 2001).

Это и истончение влагалищного эпителия под влиянием прогестерона, и разви­тие прогестеронопосредованной эктопии цервикального эпителия. Третьим воз­можным механизмом может быть стимулирующее влияние прогестерона на функ­цию антигенного представления, а также на численность клеток Лангерганса, выявленных в эксперименте у грызунов. Резидентные клетки Лангерганса в ни­жних половых путях женщины являются клетками-мишенями для ВИЧ-1 и представляют особый интерес, поскольку они считаются первыми клетками, инфицируемыми при влагалищной передаче ВИЧ-1 (Huber J., 2001).

Отмечено также стимулирующее действие прогестерона на дендритные клетки, которое отличается двумя разными аспектами. Во время беременности происходит снижение цитотоксичности, опосредованной через Тп2-лимфоциты, благодаря че­му возможно выживание плода. Компенсаторно происходит рост численности ден­дритных клеток, которые поддерживают местную защиту слизистых женщины против микроорганизмов. С другой стороны, прогестеронопосредованное усилен­ное представление дендритными клетками антигенов Т-лимфоцитам делает жен­ский организм более восприимчивым к ВИЧ- инфицированию (Huber J., 2001).

Таким образом, можно сделать вывод, что репродуктивный тракт женщи­ны является своеобразным мощным иммунокомпетентным органом, судя по выявлению в эндоцервиксе, эктоцервиксе, влагалище макрофагов, CD31, CD4+, CD8+, дендритных клеток, естественных киллеров. При этом уровень упомяну­тых клеток изменяется как в течение менструального цикла, так и при бере­менности и, соответственно, в пре- и постменопаузе (Aydin Arici et al., 1999; Milson Г Nilsson L.A. et al., 1991; Nagy E. et al., 1999; White H.D. et al., 1997).

Чрезвычайно сложной и в то же время необыкновенно важной задачей для клинициста является определение первостепенности сексстерои-ддефицитопосредованных изменений иммунной системы у женщин в ме­нопаузе или инволюционных изменений иммунитета с возрастом.

Так, в ходе эволюции иммунной системы Т-клеточный иммунитет достига­ет пика в пубертате и со временем постепенно снижается. С началом пуберта­та половые и надпочечниковые стероиды вызывают инволюцию тимуса, инду­цируя апоптоз (программированная клеточная смерть) тимоцитов. С возрастом эндокринная функция тимуса, в частности созревание Т-клеток, уменьшается, что определяется термином "тимусная менопауза" (Бутенко Г.М., 1998; Серова Л.Д., Борисова A.M., 1999; Hadden J.W., 1992; Hadden J.W. et al, 1992).

Как известно (Rutanen E.-M., 1997), система жизнедеятельности тимуса представляет собой сеть паракринных, аутокринных и юкстакринных сигналов (рис. 6), включая интерлейкины и тимусные пептиды, которые синергично функционируют и направлены на созревание Т-лимфоцитов (Hadden J.W., 1992; Hadden J.W. et al., 1992).

Рисунок 6. Схематическое изображение паракринного, аутокринного

и юкстакринного механизмов клеточной регуляции (Rutanen E.-M., 1997)

С возрастом уменьшается продукция незрелых лимфоцитов (Т0) в централь­ных лимфоидных органах, что приводит к сокращению различия в распознава­емости специфических антигенов ("свое-чужое") иммунной системой. Таким образом, прогрессирующее снижение способности иммунной системы реагиро­вать на чужеродные агенты объясняет увеличение реактивности к аутоиммун­ным антигенам, что клинически проявляется повышением заболеваемости ау­тоиммунной патологией (Grossman C.J. et al., 1994; Deborah J. Anderson, 2000).

Возрастные изменения в тимусе объясняются не только внутренними, но и внешними причинами. К внешним факторам относятся изменения содержа­ния стероидных гормонов и уровня циркулирующих в сыворотке крови ИЛ-1 р, ИЛ-2 (Kincade P.W. et al, 2000).

Наряду с инволюцией тимуса периферическая иммунная система также поддается выраженному старению. Установлено (Hadden J.W., 1992; Hadden J.W. et al., 1992), что повреждается Т-клеточная пролиферация и цитокиновый профиль, включая снижение продукции ИЛ-2 и повышение продукции опре­деленных провоспалительных цитокинов (ИЛ-1 р, ИЛ-6, ОНФ) и цитокинов, обеспечивающих гуморальный иммунитет (ИЛ-4, ИЛ-5).

Таким образом, можно сделать вывод, что инволютивные изменения Т-клеточной активности и цитокинового профиля, а значит и В-клеточной дифференциации и синтеза антител, могут способствовать развитию некото­рых иммунопатологических состояний, связанных с возрастом, включая ос-теопороз, атеросклероз и аутоиммунные заболевания (GrossmanC.J. et al, 1994; Deborah J. Anderson, 2000; HaddenJ.W., 1992; Hadden J.W. et al., 1992).

При этом отчетливо разделить возрастные изменения иммунной системы от сексстероиддефицитопосредованных (менопаузальных) практически не пред­ставляется возможным, ибо, как уже упоминалось, изменение уровня половых стероидов является одной из внешних причин старения иммунной системы.

Понимание влияния половых стероидных гормонов на различные звенья иммунной системы чрезвычайно важно для определения тактики лечения раз­личных дисгормональных нарушений у женщин с аутоиммунными заболева­ниями и риском их развития, прежде всего для определения в этих случаях по­казаний для заместительной гормональной терапии, возможности назначения оральных контрацептивов как с лечебной, так и с контрацептивной целью, и при отсутствии противопоказаний — выбор оптимальных препаратов, доз, ре­жимов, путей их введения.

Отмеченная дозозависимость влияния половых стероидных гормонов и способность их сочетанного действия на различные звенья иммунитета требу­ют от клинициста взвешенного отношения к выбору тактики и методов лече­ния дисгормональных нарушений с соблюдением принципов высокой селек­тивности и специфичности назначаемых препаратов.

Определенный интерес представляют имеющиеся достаточно немногочис­ленные данные по применению препаратов ЗГТ, в частности эстрогенов, у пациенток с различными аутоиммунными заболеваниями. Так, на сегодняш­ний день имеется некоторый положительный опыт применения эстрогенов в дозировках, предусмотренных ЗГТ, у пациенток с ревматоидным артритом, аутоиммунным тиреоидитом и другими Т-клеточноопосредованными аутоим­мунными заболеваниями (Da Silva J.A., HallG.M., 1992; George and Spector T.D., 1996; MichaelD., LockshinM.D., 1995; Skogh Т., 1997).

В то же время неоднозначный и, зачастую, отрицательный эффект отмеча­ется от введения эстрогенов у женщин с В-клеточноопосредованными ауто­иммунными заболеваниями, такими как антифосфолипидный синдром, сис­темная красная волчанка и др. (George and Spector T.D., 1996; Skogh Т., 1997).

Относительно высоких доз эстрогенов (препараты оральных контрацепти­вов), то имеются данные об их свойстве обострять течение системной красной волчанки и при этом уменьшать активность аутоиммунных артритов (Da Silva J.A., Hall G.M., 1992; George and Spector T.D., 1996; Skogh Т., 1997) и аутоим­мунных тиреоидитов (Roy S.K., Kole A.R., 1997).

При выборе препарата в каждом конкретном случае в зависимости от на­личия или отсутствия экстрагенитальных заболеваний, особенно характеризу­ющихся иммунологическими нарушениями (ревматоидный артрит, аутоим­мунный тиреоидит, инсулинозависимый сахарный диабет и др.), чрезвычайно важным является определение преимущественного прогестагена (Donald P., McDonnell, 2000). При этом следует учитывать его способность связываться не только с прогестероновыми рецепторами, но и потенциально взаимодейст­вовать с другими андрогенными, глюкокортикоидными и эстрогенными ре­цепторами в связи с упомянутым выше влиянием эстрогенов, гестагенов, ан-дрогенов и глюкокортикоидов на иммунную систему. Так, например, при отсутствии полного и всестороннего обследования иммунного и гормональ­ного статуса пациентки целесообразно отдавать предпочтение прогестагенам с селективным, чисто прогестероновым действием (дидрогестерон).

Таким образом, представленные в настоящей публикации данные о влия­нии половых стероидных гормонов на иммунную систему позволяют клини­цисту рассматривать изменение уровня половых стероидов в ответственные, с точки зрения гормонального гомеостаза, периоды жизни женщины (пубертат­ный, ранний послеродовый, климактерический) как одно из возможных звень­ев порочного круга, лежащего в основе развития аутоиммунной патологии.

С другой стороны, эти данные предопределяют целесообразность исследо­вания иммунной системы у женщин с различными дисгормональными нару­шениями, такими как климактерический синдром, предменструальный синд­ром, нарушение менструального цикла, эндометриоз и др.

Популярное:

Энциклопедия врача - это интересно:

idoktor.info


Добавьте свой комментарий:


При использовании материалов размещённых на сайте www.idoktor.info, активная ссылка на источник обязательна. Вся информация, используемая на данном сайте, представлена исключительно в ознакомительных и научных целях и не преследует никакой коммерческой выгоды, способствуя быстрейшему разъяснению вопросов в медицинской сфере. 18+ Данный сайт может содержать информацию, не предназначенную для лиц младше 18 лет.
Яндекс цитирования Rambler's Top100 Рейтинг@Mail.ru Яндекс.Метрика